目前對于C-H鍵活化策略的趨向是避免使用貴金屬；使用經(jīng)濟(jì)、無毒、容易獲得的催化劑；對非活性的C(sp3)-H鍵進(jìn)行官能團(tuán)化。本文，Eric Meggers課題組提出了一種通過鐵-菲咯啉催化，高效地使活性的和非活性的C(sp3)-H鍵胺化。
圖 1
作者首先以1a作為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。作者以DCM為溶劑僅加入FeBr2，就得到了C-H鍵胺化的產(chǎn)物，雖然僅有8%的產(chǎn)率（entry 1）。將催化劑換成Fe(OTf)2和FeCl2.4H2O后，產(chǎn)物都有略微的提升（entries 2-3）。接著，作者以FeCl2.4H2O做催化劑，對當(dāng)量比、配體、堿、溶劑、溫度等進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)在10 mol%的催化劑量，加入20 mol%的菲咯啉為配體、三倍當(dāng)量的Na2CO3在MeCN中50℃下反應(yīng)，以99%的產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物（entry 9），且該反應(yīng)在非惰性環(huán)境中也不會受到影響（entry 10）。
圖 2
在最佳反應(yīng)條件下，作者對底物進(jìn)行了拓展。在二級碳的C(sp3)-H鍵胺化中，在N上含有各類烷基取代基（2-6）、三甲基硅甲基（7）、炔丙基（8）以及未保護(hù)的N-H（9）基團(tuán)都能較好地進(jìn)行反應(yīng)。
對于活性的C(sp3)-H鍵，在C上苯基取代的對位上含有吸電子和給電子基團(tuán)都能很好地反應(yīng)（10-16），對于位阻較大的間位和鄰位的取代也可以以很高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，但苯環(huán)上不含有取代基的底物進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率下降到32%（23）。此外，除苯環(huán)外，萘環(huán)（19-20）、噻吩（21）、吡啶（22）烯丙基、炔丙基等在C上進(jìn)行取代都能較好的反應(yīng)。含有苯基和甲基取代的三級碳（30）參與反應(yīng)，也可以以95%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得一提的是，對于C(sp2)-H鍵也可以進(jìn)行反應(yīng)（31）。
作者接著對具有非活性的C(sp3)-H鍵的底物也進(jìn)行了拓展（圖 3b）。驚喜的是，非活性的二級和三級碳都能進(jìn)行反應(yīng)，且大都能以適中的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。
圖 3
作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)含有多個可以胺化的C-H鍵時，會存在競爭反應(yīng)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)可知，芐基位的反應(yīng)活性比未活化的亞甲基位的反應(yīng)活性要高（44:44’ = 3.8:1）而芐基位的反應(yīng)活性又與三級碳位的反應(yīng)活性差不多（45:45’ = 1.1:1）。
而對于更加傾向于生成六元環(huán)還是五元環(huán)，這取決于C-H鍵位的活性。活化芐位生成六元環(huán)和活化非活性的亞甲基位得到五元環(huán)的反應(yīng)活性差不多相等（46:46’ = 1:1），而當(dāng)苯基的對位存在給電子基團(tuán)甲氧基時，反應(yīng)更加傾向于生成六元環(huán)產(chǎn)物（47:47’ = 1:1.6）。當(dāng)生成五元環(huán)的碳位被完全封鎖時，只得到六元環(huán)產(chǎn)物（圖3 29）。
圖 4
最后作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。以(Z)-1b為底物，得到的產(chǎn)物主要以E式為主，說明該反應(yīng)經(jīng)過一個烯丙基自由基中間體（圖5a）。作者又以(S)-1c為底物反應(yīng)，得到了消旋的產(chǎn)物，說明表明在C-H鍵胺化過程中失去了立體化學(xué)選擇性（圖 5b）。最后作者又進(jìn)行了氘代實(shí)驗(yàn)，在平行試驗(yàn)中其KIE = 1.2（圖 5c），說明C-H鍵的斷裂不是決速步；在分子內(nèi)的競爭反應(yīng)中，KIE = 2.2（圖 5d），這與逐步自由基機(jī)制中C-H和C-D鍵均質(zhì)裂解的速率不同是一致的。所以作者認(rèn)為決速步可能是N-O鍵的斷裂。
圖 5
根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。催化劑與N配位，且在堿的脫質(zhì)子化下得到中間體Ⅰ，再經(jīng)過1,5-質(zhì)子轉(zhuǎn)移得到自由基中間體Ⅱ。隨后迅速建立新的C-N鍵（III）。釋放出目標(biāo)產(chǎn)物，且重新得到催化劑形成催化循環(huán)。
圖 6
綜上所述：
本文以經(jīng)濟(jì)、無毒、易得的FeCl2.4H2O為催化劑，且也無需復(fù)雜的有機(jī)配體，以很高的產(chǎn)率得到C-H鍵胺化產(chǎn)物。
反應(yīng)條件溫和，且對濕氣或空氣不敏感。
C-H胺化反應(yīng)具有很高的普遍性，適用于芐基，烯丙基，炔丙基和完全未活化的脂族C(sp3)-H鍵，甚至適用于C(sp2)-H鍵。
形成的咪唑烷基-2-酮是生物活性化合物，并且是有價值的鄰位二胺前體中的重要基序。
Efficient Amination of Activated and Non-Activated C(sp3)-HBonds with Simple Iron-Phenanthroline Catalyst
10.1002/anie.202013687
