由于有機氟化合物的穩(wěn)定性，反應活性和獨特的生物活性，它們在藥物化學和農(nóng)業(yè)化學中得到了廣泛的應用。相反，手性3,3-二取代的羥吲哚核心是重要的結(jié)構(gòu)基序，在許多具有生物活性的天然環(huán)境中經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)。因此，迫切需要開發(fā)對映選擇性的方案來獲得含氟的3,3-二取代的羥吲哚，因為將氟摻入這些羥吲哚分子中可以賦予它們新的生物學特性。確實，最近已經(jīng)表明，將氟原子或三氟甲基基團引入羥吲哚分子的C3可以增強其生物活性。雖然已經(jīng)建立了制備手性3-氟化羥吲哚的對映選擇性方法，在C3上制備含有CF3取代的季立體位碳中心的對映體富集的吲哚的方法相當有限。據(jù)作者所知，3-取代的羥吲哚的不對稱自由基三氟甲基化是唯一已知的提供對映體富集的3-三氟甲基羥吲哚的反應，并且最近由Katayev及其同事公開（圖1A）。
近年來，作為制備手性羥吲哚核的有效方法，苯胺系鹵代芳烴的對映選擇性分子內(nèi)Heck反應已經(jīng)出現(xiàn)。但是，對于這些不對稱反應，僅對芳基或烷基取代的烯烴和底物進行了研究。含有CF3-取代的烯烴的化合物尚未用于這種Heck型對映選擇性環(huán)化反應。通常，對CF3取代烯烴的Heck反應的研究比對普通烯烴的研究少得多，這在很大程度上是由于潛在的b-氟消除作用。只有一個利用Pd催化的Heck型環(huán)化的例子CF3取代的烯烴，以及起始烯烴中的CF3基團通過b-氟消除轉(zhuǎn)化為CF2基團。因此，用CF3取代的烯烴開發(fā)Hecktype不對稱環(huán)化反應以建立CF3取代的四元立體構(gòu)象中心仍然遙不可及。
在作者不斷努力開發(fā)對映選擇性方案以制備手性羥吲哚的過程中，作者對在C3處含有三氟甲基化季立體中心的手性羥吲哚的合成感興趣。作者預想到，碳鈀化步驟產(chǎn)生的烷基鈀物種（圖1B中的I）將在g-碳中心包含氟原子，從而抑制了潛在的β-氟消除，從而使CF3取代基保留在最終的吲哚產(chǎn)物中。本文中，作者報道了CF3取代的鄰碘丙烯酰苯胺與炔烴的高度對映選擇性的鈀和銅共催化的順序Heck環(huán)化/ Sonogashira反應，以訪問手性3,3取代的吲哚（圖1B）。此外，作者還顯示出其他烷基或芳基取代的鄰碘十二烷基腈經(jīng)過該不對稱反應，得到具有優(yōu)異對映選擇性的炔丙基取代的羥吲哚。
作者通過確定可靠的反應條件和CF3取代的鄰碘代丙烯酰苯胺1a與苯乙炔（2a）之間的反應的選擇性鈀催化劑，從而嘗試合成手性3-三氟甲基化的吲哚，從而開始了對這種順序不對稱Heck / Sonogashira偶聯(lián)反應的研究。3a。表1總結(jié)了所選評估實驗的結(jié)果。
首先，作者選擇了由[(H3-C3H5)PdCl] 2和Josiphos衍生物L1原位生成的鈀催化劑，以測試該模型反應的各種銅助催化劑，堿，溶劑和溫度，發(fā)現(xiàn)在叔丁醇中進行的反應在20個小時內(nèi)于20小時內(nèi)在CuI作為助催化劑和DABCO / Ag3PO4作為堿的條件下完全轉(zhuǎn)化為1a。該反應在分離時以75％得到所需的羥吲哚產(chǎn)物3a，但是具有適度的對映選擇性（72％ee）。隨后，作者在這些確定的反應條件下評估了該反應的一系列手性配體。首先，作者測試了Josiphos家族（L2-L6）的其他幾種手性配體的反應。用含L2的鈀催化劑進行的反應僅產(chǎn)生痕量的環(huán)狀產(chǎn)物3a（<5％），該反應的主要產(chǎn)物是未環(huán)化的化合物3a'，其是通過1a和2a之間的直接Sonogashira偶聯(lián)形成的。令作者高興的是，用L3-連接的鈀催化劑進行的反應提供了具有高對映選擇性（91％）的3a，盡管收率很低（35％）。特別地，使用L4的反應進行至1a的完全轉(zhuǎn)化，以優(yōu)良的對映選擇性（97％ee）提供3a，產(chǎn)率為85％。由L5或L6（兩個在兩個膦原子上均帶有芳基的Josiphos衍生物配體）生成的催化劑對這種Pd催化的轉(zhuǎn)化的對映選擇性較低。此外，作者還測試了其他手性配體，例如(R,R,S,S)-雙磷酸（L7），(S)-聯(lián)萘酚（L8），(R)-二氟（L9）和(S)-iPr-Phox（L10），但這些反應以低收率或適度的對映選擇性產(chǎn)生了3a。
借助已確定的催化劑和可靠的條件，作者研究了CF3取代的碘代丙烯酰苯胺和炔烴的對映選擇性轉(zhuǎn)化的范圍，結(jié)果總結(jié)于表2中。
碘代丙烯酰苯胺在苯胺氮原子上包含多個取代基，例如甲基（1a）中的對甲氧基芐基（PMB，1b）和芐基（1c）與2a反應，以高收率和高對映選擇性（> 95％ee）得到手性CF3取代的羥吲哚3a–c。單晶X射線將3c的絕對構(gòu)型指定為S衍射分析。另外，在苯甲酸酯上含有氟（1d），氯（1e），溴（1f），甲基（1g）和甲氧基（1h）等各種取代基的其他CF3取代的鄰碘丙烯酰苯胺也與之反應。 1a，得到具有出色對映選擇性（96-98％ee）的手性羥吲哚3d-h。此外，作者還表明，大量的芳基和烷基取代的末端炔烴（2i–p）與1a反應生成相應的手性羥吲哚（3i–p），收率良好（46–82％），對映選擇性極好（96–98％ee）。
由于烷基或芳基取代的o-碘代丙烯酰苯胺與末端炔烴之間不對稱的Pd / Cu催化的順序Heck / Sonogashira偶聯(lián)來訪問含有季立體中心的惡唑，因此作者隨后將研究擴展到非CF3取代的碘代丙烯酰苯胺，結(jié)果總結(jié)在表3中。
在為CF3取代的鄰碘丙烯酰苯胺所確定的反應條件下，底物4a，1a的CH3同源物與2a反應以分離得到高產(chǎn)率的羥吲哚5a（95％），但是僅具有適度的對映選擇性（62％ee）。通過評估其他Josiphos衍生物配體（L1-L6），作者發(fā)現(xiàn)在存在L2的情況下，4a和1a之間的反應不僅得到高產(chǎn)率（90％）的5a，而且與優(yōu)異的對映選擇性（96％ee）。當通過這種配體/鈀的組合進行催化時，在烯烴單元和苯胺氮原子上含有各種取代基的各種鄰碘丙烯酰苯胺與2a反應，以高收率（80-95％）和高對映選擇性（92生成相應的手性羥吲哚） –97％ee）。該反應顯示出良好的官能團耐受性，并具有多個反應性基團，例如甲氧基甲基（5d），甲硅烷氧基醚（5h），氯（5j和5p），溴（5k），氰基（5l）和羧酸酯（5n）在標準反應條件下是可耐受的。
這些對映選擇性的Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira偶聯(lián)反應的手性羥吲哚產(chǎn)物可以經(jīng)歷幾種對映體特異性的有機轉(zhuǎn)化（方案1）。
例如，可以用CAN除去3b中的PMB基團，以73％的收率提供未保護的羥吲哚6，同時保持炔烴功能完整（方案1A）。使用TBAF可以輕松地除去3o的甲硅烷基，從而以85％的收率生成末端炔烴產(chǎn)物7（方案1A）。另外，使5a的炔官能團與羥吲哚核中的苯基環(huán)合，以75％的收率形成三環(huán)化合物8（方案1B）。通過單X射線晶體衍射分析獲得的8的結(jié)構(gòu)證實了5a的絕對構(gòu)型。類似地，盡管收率較低，但3a也要經(jīng)過這種環(huán)化處理才能得到化合物9（方案1B）。CF3-和CH3-取代的炔烴官能團羥吲哚（3l和5a）可以在Lindlar催化劑存在下進行順式半氫化反應，分別以100％對映體特異性的高分離產(chǎn)率得到Z構(gòu)型烯烴10a和10b（方案1C）。此外，臭氧分解10a和10b分別以高收率得到了手性含醛的吲哚11a和11b（方案1C）。為了突出這種Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira偶聯(lián)劑的合成效用，作者展示了EGIS-12,233的對映選擇性合成，是一種有效的和選擇性的5-HT6 / 7受體拮抗劑，通過催化5p加氫，然后除去甲氧基甲基保護基（方案1D）。
總而言之，作者已經(jīng)開發(fā)了一種高度對映體選擇性的方案，可以通過Pd / Cu催化的不對稱Heck / Sonogashira偶聯(lián)反應來合成手性含吲哚并含有四級立體異構(gòu)中心，特別是三氟甲基化的手性吲哚。在含有Joshiphos衍生物配體L2或L4的手性鈀催化劑的存在下，各種各樣的鄰-碘丙烯酰苯胺與末端炔烴反應，以高收率和優(yōu)異的對映選擇性提供相應的手性羥吲哚。通過標準的官能團互變，手性羥吲哚產(chǎn)物可以容易地轉(zhuǎn)化為幾種其他的羥吲哚衍生物。因此，這種對映選擇性的Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira順序反應提供了一個通用的平臺，可用來合成多種含有季立體中心的羥吲哚化合物。
