由于有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性，反應(yīng)活性和獨(dú)特的生物活性，它們?cè)谒幬锘瘜W(xué)和農(nóng)業(yè)化學(xué)中得到了廣泛的應(yīng)用。相反，手性3,3-二取代的羥吲哚核心是重要的結(jié)構(gòu)基序，在許多具有生物活性的天然環(huán)境中經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)。因此，迫切需要開發(fā)對(duì)映選擇性的方案來(lái)獲得含氟的3,3-二取代的羥吲哚，因?yàn)閷⒎鷵饺脒@些羥吲哚分子中可以賦予它們新的生物學(xué)特性。確實(shí)，最近已經(jīng)表明，將氟原子或三氟甲基基團(tuán)引入羥吲哚分子的C3可以增強(qiáng)其生物活性。雖然已經(jīng)建立了制備手性3-氟化羥吲哚的對(duì)映選擇性方法，在C3上制備含有CF3取代的季立體位碳中心的對(duì)映體富集的吲哚的方法相當(dāng)有限。據(jù)作者所知，3-取代的羥吲哚的不對(duì)稱自由基三氟甲基化是唯一已知的提供對(duì)映體富集的3-三氟甲基羥吲哚的反應(yīng)，并且最近由Katayev及其同事公開（圖1A）。
近年來(lái)，作為制備手性羥吲哚核的有效方法，苯胺系鹵代芳烴的對(duì)映選擇性分子內(nèi)Heck反應(yīng)已經(jīng)出現(xiàn)。但是，對(duì)于這些不對(duì)稱反應(yīng)，僅對(duì)芳基或烷基取代的烯烴和底物進(jìn)行了研究。含有CF3-取代的烯烴的化合物尚未用于這種Heck型對(duì)映選擇性環(huán)化反應(yīng)。通常，對(duì)CF3取代烯烴的Heck反應(yīng)的研究比對(duì)普通烯烴的研究少得多，這在很大程度上是由于潛在的b-氟消除作用。只有一個(gè)利用Pd催化的Heck型環(huán)化的例子CF3取代的烯烴，以及起始烯烴中的CF3基團(tuán)通過(guò)b-氟消除轉(zhuǎn)化為CF2基團(tuán)。因此，用CF3取代的烯烴開發(fā)Hecktype不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)以建立CF3取代的四元立體構(gòu)象中心仍然遙不可及。
在作者不斷努力開發(fā)對(duì)映選擇性方案以制備手性羥吲哚的過(guò)程中，作者對(duì)在C3處含有三氟甲基化季立體中心的手性羥吲哚的合成感興趣。作者預(yù)想到，碳鈀化步驟產(chǎn)生的烷基鈀物種（圖1B中的I）將在g-碳中心包含氟原子，從而抑制了潛在的β-氟消除，從而使CF3取代基保留在最終的吲哚產(chǎn)物中。本文中，作者報(bào)道了CF3取代的鄰碘丙烯酰苯胺與炔烴的高度對(duì)映選擇性的鈀和銅共催化的順序Heck環(huán)化/ Sonogashira反應(yīng)，以訪問(wèn)手性3,3取代的吲哚（圖1B）。此外，作者還顯示出其他烷基或芳基取代的鄰碘十二烷基腈經(jīng)過(guò)該不對(duì)稱反應(yīng)，得到具有優(yōu)異對(duì)映選擇性的炔丙基取代的羥吲哚。
作者通過(guò)確定可靠的反應(yīng)條件和CF3取代的鄰碘代丙烯酰苯胺1a與苯乙炔（2a）之間的反應(yīng)的選擇性鈀催化劑，從而嘗試合成手性3-三氟甲基化的吲哚，從而開始了對(duì)這種順序不對(duì)稱Heck / Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的研究。3a。表1總結(jié)了所選評(píng)估實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
首先，作者選擇了由[(H3-C3H5)PdCl] 2和Josiphos衍生物L1原位生成的鈀催化劑，以測(cè)試該模型反應(yīng)的各種銅助催化劑，堿，溶劑和溫度，發(fā)現(xiàn)在叔丁醇中進(jìn)行的反應(yīng)在20個(gè)小時(shí)內(nèi)于20小時(shí)內(nèi)在CuI作為助催化劑和DABCO / Ag3PO4作為堿的條件下完全轉(zhuǎn)化為1a。該反應(yīng)在分離時(shí)以75％得到所需的羥吲哚產(chǎn)物3a，但是具有適度的對(duì)映選擇性（72％ee）。隨后，作者在這些確定的反應(yīng)條件下評(píng)估了該反應(yīng)的一系列手性配體。首先，作者測(cè)試了Josiphos家族（L2-L6）的其他幾種手性配體的反應(yīng)。用含L2的鈀催化劑進(jìn)行的反應(yīng)僅產(chǎn)生痕量的環(huán)狀產(chǎn)物3a（<5％），該反應(yīng)的主要產(chǎn)物是未環(huán)化的化合物3a'，其是通過(guò)1a和2a之間的直接Sonogashira偶聯(lián)形成的。令作者高興的是，用L3-連接的鈀催化劑進(jìn)行的反應(yīng)提供了具有高對(duì)映選擇性（91％）的3a，盡管收率很低（35％）。特別地，使用L4的反應(yīng)進(jìn)行至1a的完全轉(zhuǎn)化，以優(yōu)良的對(duì)映選擇性（97％ee）提供3a，產(chǎn)率為85％。由L5或L6（兩個(gè)在兩個(gè)膦原子上均帶有芳基的Josiphos衍生物配體）生成的催化劑對(duì)這種Pd催化的轉(zhuǎn)化的對(duì)映選擇性較低。此外，作者還測(cè)試了其他手性配體，例如(R,R,S,S)-雙磷酸（L7），(S)-聯(lián)萘酚（L8），(R)-二氟（L9）和(S)-iPr-Phox（L10），但這些反應(yīng)以低收率或適度的對(duì)映選擇性產(chǎn)生了3a。
借助已確定的催化劑和可靠的條件，作者研究了CF3取代的碘代丙烯酰苯胺和炔烴的對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化的范圍，結(jié)果總結(jié)于表2中。
碘代丙烯酰苯胺在苯胺氮原子上包含多個(gè)取代基，例如甲基（1a）中的對(duì)甲氧基芐基（PMB，1b）和芐基（1c）與2a反應(yīng)，以高收率和高對(duì)映選擇性（> 95％ee）得到手性CF3取代的羥吲哚3a–c。單晶X射線將3c的絕對(duì)構(gòu)型指定為S衍射分析。另外，在苯甲酸酯上含有氟（1d），氯（1e），溴（1f），甲基（1g）和甲氧基（1h）等各種取代基的其他CF3取代的鄰碘丙烯酰苯胺也與之反應(yīng)。 1a，得到具有出色對(duì)映選擇性（96-98％ee）的手性羥吲哚3d-h。此外，作者還表明，大量的芳基和烷基取代的末端炔烴（2i–p）與1a反應(yīng)生成相應(yīng)的手性羥吲哚（3i–p），收率良好（46–82％），對(duì)映選擇性極好（96–98％ee）。
由于烷基或芳基取代的o-碘代丙烯酰苯胺與末端炔烴之間不對(duì)稱的Pd / Cu催化的順序Heck / Sonogashira偶聯(lián)來(lái)訪問(wèn)含有季立體中心的惡唑，因此作者隨后將研究擴(kuò)展到非CF3取代的碘代丙烯酰苯胺，結(jié)果總結(jié)在表3中。
在為CF3取代的鄰碘丙烯酰苯胺所確定的反應(yīng)條件下，底物4a，1a的CH3同源物與2a反應(yīng)以分離得到高產(chǎn)率的羥吲哚5a（95％），但是僅具有適度的對(duì)映選擇性（62％ee）。通過(guò)評(píng)估其他Josiphos衍生物配體（L1-L6），作者發(fā)現(xiàn)在存在L2的情況下，4a和1a之間的反應(yīng)不僅得到高產(chǎn)率（90％）的5a，而且與優(yōu)異的對(duì)映選擇性（96％ee）。當(dāng)通過(guò)這種配體/鈀的組合進(jìn)行催化時(shí)，在烯烴單元和苯胺氮原子上含有各種取代基的各種鄰碘丙烯酰苯胺與2a反應(yīng)，以高收率（80-95％）和高對(duì)映選擇性（92生成相應(yīng)的手性羥吲哚） –97％ee）。該反應(yīng)顯示出良好的官能團(tuán)耐受性，并具有多個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)，例如甲氧基甲基（5d），甲硅烷氧基醚（5h），氯（5j和5p），溴（5k），氰基（5l）和羧酸酯（5n）在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下是可耐受的。
這些對(duì)映選擇性的Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)的手性羥吲哚產(chǎn)物可以經(jīng)歷幾種對(duì)映體特異性的有機(jī)轉(zhuǎn)化（方案1）。
例如，可以用CAN除去3b中的PMB基團(tuán)，以73％的收率提供未保護(hù)的羥吲哚6，同時(shí)保持炔烴功能完整（方案1A）。使用TBAF可以輕松地除去3o的甲硅烷基，從而以85％的收率生成末端炔烴產(chǎn)物7（方案1A）。另外，使5a的炔官能團(tuán)與羥吲哚核中的苯基環(huán)合，以75％的收率形成三環(huán)化合物8（方案1B）。通過(guò)單X射線晶體衍射分析獲得的8的結(jié)構(gòu)證實(shí)了5a的絕對(duì)構(gòu)型。類似地，盡管收率較低，但3a也要經(jīng)過(guò)這種環(huán)化處理才能得到化合物9（方案1B）。CF3-和CH3-取代的炔烴官能團(tuán)羥吲哚（3l和5a）可以在Lindlar催化劑存在下進(jìn)行順式半氫化反應(yīng)，分別以100％對(duì)映體特異性的高分離產(chǎn)率得到Z構(gòu)型烯烴10a和10b（方案1C）。此外，臭氧分解10a和10b分別以高收率得到了手性含醛的吲哚11a和11b（方案1C）。為了突出這種Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira偶聯(lián)劑的合成效用，作者展示了EGIS-12,233的對(duì)映選擇性合成，是一種有效的和選擇性的5-HT6 / 7受體拮抗劑，通過(guò)催化5p加氫，然后除去甲氧基甲基保護(hù)基（方案1D）。
總而言之，作者已經(jīng)開發(fā)了一種高度對(duì)映體選擇性的方案，可以通過(guò)Pd / Cu催化的不對(duì)稱Heck / Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)合成手性含吲哚并含有四級(jí)立體異構(gòu)中心，特別是三氟甲基化的手性吲哚。在含有Joshiphos衍生物配體L2或L4的手性鈀催化劑的存在下，各種各樣的鄰-碘丙烯酰苯胺與末端炔烴反應(yīng)，以高收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性提供相應(yīng)的手性羥吲哚。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的官能團(tuán)互變，手性羥吲哚產(chǎn)物可以容易地轉(zhuǎn)化為幾種其他的羥吲哚衍生物。因此，這種對(duì)映選擇性的Pd / Cu催化的Heck / Sonogashira順序反應(yīng)提供了一個(gè)通用的平臺(tái)，可用來(lái)合成多種含有季立體中心的羥吲哚化合物。
