在合成雜芳烴衍生物方面，C-H鍵活化是一種常見的方法，在藥物合成的后期衍生方面應(yīng)用廣泛，可以快速得到多種化合物。但是，如果需要單一區(qū)域化學(xué)選擇性的產(chǎn)物時，例如合成4-烷基化吡啶時使用該方法是無法得到的，通常的合成方法是預(yù)先將C-4號位官能團(tuán)化之后再進(jìn)行偶聯(lián)(Figure 1A)。在過去的十年中也發(fā)展了許多通過在吡啶氮的位點(diǎn)使用瞬態(tài)或者共價連接的基團(tuán)將C-2號位阻斷，從而實(shí)現(xiàn)C-4位的選擇性轉(zhuǎn)化C。
鑒于該產(chǎn)物的合成價值，來自Scripps研究所的Phil S. Baran教授利用富馬酸作為C-2位的阻斷官能團(tuán)實(shí)現(xiàn)了C-4位高選擇性的烷基化產(chǎn)物制備(Figure 1C)。
通常情況下位阻基團(tuán)需要具備1.價格廉價，2.可以容易的安裝和解離，3.具有較高的穩(wěn)定性且易溶于多種溶劑，4.具有較好的區(qū)域選擇性。首先作者篩選了多種位阻基團(tuán)。最后確定了以富馬酸為原料的一種位阻基團(tuán)作為底物，以吡啶和順丁二烯酸為原料經(jīng)過兩步制備了吡啶衍生物6a。
作者使用6a和一系列羧酸進(jìn)行了底物拓展，通過反應(yīng)得到4號位烷基化產(chǎn)物11(105美元/克)，得到烷基氯化產(chǎn)物12(945美元/克)，三氟甲基與酯基和環(huán)狀烷烴也可以兼容該反應(yīng)得到產(chǎn)物13，14，17。芳基以及芳基溴化物也可以通過該反應(yīng)得到產(chǎn)物15-16。之后又使用6a與一些列仲碳羧酸進(jìn)行底物拓展，環(huán)狀烷烴8，雜環(huán)18，二氟取代烷烴19，Ts保護(hù)的哌啶20，異丙基21，張力環(huán)22-23，以及二氟取代的24都能夠兼容該反應(yīng)。隨后又對叔碳羧酸底物26-33進(jìn)行了拓展。之后又對吡啶環(huán)C-3號位的取代基進(jìn)行了拓展，甲基34，3,5-二甲基35等底物都能反應(yīng)得到產(chǎn)物。
隨后作者對產(chǎn)物8進(jìn)行了進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。通過酰胺化、氰化、胺化分別得到42、43和45，通過這樣的兩步反應(yīng)可以分別得到C-4和C-2雙官能團(tuán)化的產(chǎn)物46-49(Figure 3A)。之后對吡啶衍生物12、27和25通過該方法的合成與常規(guī)方法的合成進(jìn)行了比較，通過比較說明了該方法合成步驟短，避免了使用過渡金屬和預(yù)官能團(tuán)化的吡啶。同時還通過對藥物fungicide的合成證明了該方法的應(yīng)用價值(Figure 3B)。最后還說明了可以通過不同的后處理發(fā)生來得到該產(chǎn)物，且產(chǎn)率損失不大(Figure 3C)。
10.1021/jacs.1c05278
