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Angew: 三尖杉二萜Mannolide C的不對稱全合成

三尖杉二萜是一類分子結(jié)構(gòu)豐富多樣的天然產(chǎn)物，其中多個分子具有重要的生理活性，例如，海南粗榧內(nèi)酯 harringtonolide (5) 具有優(yōu)異的抗 KB 腫瘤活性（IC₅₀ = 43 nm）。關(guān)于該分子，翟宏斌課題組數(shù)年前完成了其首次不對稱全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 11638）。Mannolides A?C 是中國科學(xué)院上海藥物研究所岳建民院士課題組從生長在西雙版納的粗榧類植物枝干和葉子中首次分離、發(fā)現(xiàn)的 cephalotane-type C₂₀ 三尖杉二萜天然產(chǎn)物，被認(rèn)為是 harringtonolide 型降二萜和 cephanolide 型降二萜的生源前體。Mannolide C 具有復(fù)雜六環(huán)結(jié)構(gòu)，具體包括一個高張力全碳 [7/6/6/5] 四環(huán)骨架、一個六元內(nèi)酯和一個五元內(nèi)酯；結(jié)構(gòu)中共含有 9 個手性中心，其中 8 個為連續(xù)的手性中心， 2 個為全碳季碳手性中心（圖1）。

▲圖1 代表性三尖杉二萜和mannolide C的合成分析

近日，北京大學(xué)深圳研究生院翟宏斌課題組實現(xiàn)了三尖杉二萜天然產(chǎn)物 (+)-mannolide C 的首次不對稱全合成。合成工作中運用雙 RCM 反應(yīng)實現(xiàn)了核心四環(huán)骨架的高效構(gòu)筑，其它關(guān)鍵步包括酶催化動力學(xué)拆分、鎳催化立體選擇性 Michael 加成和三價錳催化的烯丙位氧化等（圖 1）。

首先以易得的 meso-酸酐 7 為原料，通過親核加成和原位脫水反應(yīng)得到rac-烯醇內(nèi)酯 11。化合物 11 依次經(jīng)過內(nèi)酯半還原、原位分子內(nèi) aldol 縮合反應(yīng)、羥基甲磺?；拖磻?yīng)生成 rac-烯酮 8。隨后經(jīng)過還原、Lipozyme TL IM酶催化的動力學(xué)拆分和氧化反應(yīng)產(chǎn)生構(gòu)型正確的烯酮 (-)-8，后者經(jīng)過 Michael 加成、Wittig 反應(yīng)和水解得到醛 14。化合物 14再進行一鍋法縮醛和環(huán)氧保護、雙鍵臭氧化、Wittig 烯化、Zn 介導(dǎo)的環(huán)氧還原和縮醛脫保護、乙烯基格氏試劑親核加成和氧化生成雙 RCM 反應(yīng)的前體化合物 9（圖 2）。

▲圖2 四烯化合物9的合成路線

作者篩選、優(yōu)化了雙 RCM 這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件，得到了預(yù)期的核心四環(huán)中間體 10（圖 3）。調(diào)整 C1 位的立體構(gòu)型后通過鎳催化的 Michael 加成反應(yīng)立體選擇性地產(chǎn)生化合物 20。還原羰基和原位發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng)生成五環(huán)產(chǎn)物 21。錳催化的烯丙位氧化和羰基α位甲基化反應(yīng)得到烯酮 23。還原烯酮 23 產(chǎn)生化合物 24。最后，進行雙鍵雙羥化、原位酸性條件關(guān)五元內(nèi)酯和Burgess試劑脫水完成了 (+)-mannolide C 的不對稱全合成合作（圖 4）。

^[a] Additive 18 = 2,3,5,6-Tetrafluorocyclohexa-2,5-diene-1,4-dione. ^[b] Reaction time = 30 min.

▲圖3 double RCM反應(yīng)的條件篩選

▲圖4 (+)-mannolide C的不對稱全合成的完成

綜上，翟宏斌課題組從 meso-酸酐 7 出發(fā)，基于雙 RCM 環(huán)化策略，實現(xiàn)了 (+)-mannolide C 的首次高效不對稱全合成，總線性步驟為22步。該合成策略有望應(yīng)用于 cephalotane-type C₂₀ 三尖杉二萜家族其它分子的全合成中。相關(guān)工作最近發(fā)表于 Angew. Chem. Int. Ed.。

以上工作主要由翟宏斌課題組的博士研究生敖巧巧和張海軍博士（共同第一作者）依托北京大學(xué)深圳研究生院省部共建腫瘤化學(xué)基因組學(xué)國家重點實驗室完成。

原文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202107954

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