通過(guò)羰基自由基的形式實(shí)現(xiàn)羰基化合物與烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)，可以合成線性和環(huán)狀烷基醇類化合物，但是這類反應(yīng)一般需要在還原的條件下進(jìn)行。因此，反應(yīng)生成碳碳鍵的同時(shí)會(huì)伴隨著碳氧和碳碳鍵的還原（Scheme 1A）。早在1983年，Corey和Pyne以過(guò)量的鋅粉、三甲基氯硅烷（TMSCl）和2,6-二甲基吡啶作為還原劑實(shí)現(xiàn)了羰基化合物與烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)。隨后，研究發(fā)現(xiàn)，碘化釤、三烷基氫化錫和二茂鈦(III)等還原劑也可以促使羰基化合物與烯烴發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。上個(gè)世紀(jì)80年代，F(xiàn)ukuzawa和 Molander發(fā)展的當(dāng)量碘化釤參與的羰基化合物與烯烴的偶聯(lián)被廣泛地應(yīng)用于天然產(chǎn)物以及重要骨架的合成。需要注意的是，在此反應(yīng)中，由于碘化釤較強(qiáng)的還原能力，導(dǎo)致反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性較差。隨著對(duì)這一反應(yīng)研究的不斷深入，Cossy等人報(bào)道了紫外光激發(fā)的分子內(nèi)羰基化合物與烯烴的偶聯(lián)反應(yīng)。最近，在釕或銥等光催化氧化還原的條件下，也可以實(shí)現(xiàn)可見(jiàn)光激發(fā)羰基化合物與烯烴的偶聯(lián)。此外，此類反應(yīng)也可以通過(guò)電化學(xué)的方式實(shí)現(xiàn)。
目前的研究發(fā)現(xiàn)，gem-二氟烯烴作為羰基的生物電子等排體有望通過(guò)對(duì)羰基基團(tuán)的取代提高藥物分子的性能。近些年，含有gem-二氟烯烴的生物活性化合物也相繼被報(bào)道。此外，gem-二氟烯烴可以通過(guò)簡(jiǎn)單的衍生化制備含氟化合物。過(guò)去的幾十年，有機(jī)化學(xué)家發(fā)展了一系列合成gem-二氟烯烴的新方法。例如，以簡(jiǎn)單的醛、酮和重氮化合物作為反應(yīng)前體，通過(guò)gem-二氟烯基化反應(yīng)可以直接合成gem-二氟烯烴。此外，預(yù)先生成的有機(jī)金屬試劑或強(qiáng)堿對(duì)α-三氟甲基烯烴的親核攻擊、β-氟消除也可以制備gem-二氟烯烴。近些年，隨著過(guò)渡金屬催化、路易斯酸催化以及光催化在這一領(lǐng)域的應(yīng)用，此類脫氟交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到了進(jìn)一步的發(fā)展。最近，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的王川教授課題組及其他課題組相繼實(shí)現(xiàn)了過(guò)渡金屬催化劑鎳或/和鈦催化親電試劑與α-三氟甲基烯烴的交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 1B）。
基于課題組前期在這一領(lǐng)域的研究，王川教授課題組以豐富、廉價(jià)且易得的醛類化合物作為原料，嘗試了醛與α-三氟甲基烯烴之間的烯丙基脫氟自由基偶聯(lián)反應(yīng)。在他們的研究中，基于之前發(fā)展的鎳催化體系或者鈦催化劑體系，此類反應(yīng)并沒(méi)有發(fā)生。作者認(rèn)為，此類反應(yīng)面臨如下幾個(gè)方面的挑戰(zhàn)：（1）避免常規(guī)的酮基烯烴偶聯(lián)反應(yīng)；（2）抑制競(jìng)爭(zhēng)性的頻哪醇偶聯(lián)反應(yīng)；（3）控制反應(yīng)的選擇性。最近，王川教授課題組高效、高選擇性地實(shí)現(xiàn)了鉻催化烯丙基脫氟反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)羰基自由基與烯烴的偶聯(lián)（Scheme 1C）。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.1c04531）。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。最終，作者發(fā)現(xiàn)以CrCl3（10 mol%）作為催化劑、雙氮配體L1（12 mol%）作為反應(yīng)的配體、Zn（3 equiv）和TMSCl（3 equiv）作為還原劑的條件下可以99%的核磁收率實(shí)現(xiàn)1a和2a的偶聯(lián)反應(yīng)（Table 1）。作者發(fā)現(xiàn)，在無(wú)CrCl3或者無(wú)還原劑的條件下，此類反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件之后，作者對(duì)醛類化合物的底物的適用范圍進(jìn)行了考察 （Table 2）。對(duì)于不同取代基團(tuán)（烯基、炔基、烷氧基、溴以及氮雜環(huán)丙烷）的烷基醛類化合物，此類反應(yīng)可以很好地進(jìn)行，反應(yīng)結(jié)束之后得到gem-二氟高烯丙基取代的醇類產(chǎn)物。此外，此類反應(yīng)也適用于芳基醇類化合物3ax。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者還對(duì)α-三氟甲基烯烴的底物適用范圍進(jìn)行了考察 （Table 3）。無(wú)論是供電子基團(tuán)、吸電子基團(tuán)或者氨基酸等復(fù)雜骨架衍生的芳基取代的α-三氟甲基烯烴，反應(yīng)都可以高效的進(jìn)行。接著，作者對(duì)得到的高烯丙基醇類產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化研究（Scheme 2）。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者結(jié)合對(duì)照實(shí)驗(yàn)以及反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的相關(guān)研究，提出了如下的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 6）。首先，Cr(III)被還原為Cr(II)物種。隨后，醛2在Cr(II)、Zn和TMSCl的還原下得到Cr(III)物種A。隨后，A與三氟甲基烯烴1經(jīng)遷移插入，碳碳鍵形成得到Cr(III)中間體C。然后，中間體C經(jīng)歷β-F消除反應(yīng)生成中間體D。最后，D經(jīng)酸促進(jìn)的脫甲硅烷基化得到最終產(chǎn)物3。同時(shí)，在鋅的作用下，Cr(III)被還原為Cr(II)進(jìn)行下一次循環(huán)。
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：王川教授課題組以豐富、廉價(jià)且易得的醛類化合物作為原料，實(shí)現(xiàn)了鉻催化醛與α-三氟甲基烯烴之間的烯丙基脫氟自由基偶聯(lián)反應(yīng)，高效、高選擇性地得到了一系列多取代的高烯丙基醇類化合物。
