光學(xué)活性的環(huán)氧羰基化合物(α，β-環(huán)氧羰基化合物)是合成生物活性分子的通用構(gòu)件，在不對(duì)稱合成的廣泛應(yīng)用中也是強(qiáng)有力的關(guān)鍵中間體。在各種合成方法中，不對(duì)稱Darzens縮合反應(yīng)和使用硫葉立德的Corey-Chaykovsky反應(yīng)是使羰基化合物直接不對(duì)稱轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物的一種特別有效的方法。然而，除了少數(shù)催化方法外，這些反應(yīng)的合成應(yīng)用依賴于手性輔助方法或手性試劑介導(dǎo)的途徑。使用重氮化合物進(jìn)行羰基加成引發(fā)的羰基化合物的閉環(huán)反應(yīng)是對(duì)這些變體的補(bǔ)充。自從龔流柱教授報(bào)道了用重氮乙酰胺作為葉立德合成α，β-Z-環(huán)氧酰胺化合物的催化對(duì)映體選擇性版本的開創(chuàng)性研究以來，已經(jīng)有一些報(bào)告使用重氮乙酰胺作為葉立德來合成雙取代的α，β-環(huán)氧酰胺(方案1A)。然而，還沒有成功的合成三取代環(huán)氧化物的研究，這些環(huán)氧化合物仍然是最多的。
近日，來自成均館大學(xué)的Do Hyun Ryu教授課題組基于之前所發(fā)現(xiàn)的使用手性惡唑硼烷離子(CoBi)作為Lewis酸催化劑與重氮化合物的高對(duì)映選擇性催化串聯(lián)反應(yīng)。通過重氮化合物與醛的親核加成反應(yīng)形成四面體中間體后，H-遷移和C-遷移(路徑b)分別導(dǎo)致了光學(xué)活性β-酮酯和全碳季醛的構(gòu)建(方案1B)，在使用在鄰氟苯甲醛中觀察到了環(huán)氧化物的副產(chǎn)物。從而設(shè)想了乙二醛等吸電子取代醛與重氮化合物的反應(yīng)將通過氧原子的直接閉合(路徑c)來生成環(huán)氧化物。乙二醛衍生物與α取代重氮化合物的高效不對(duì)稱反應(yīng)為不對(duì)稱合成具有光學(xué)活性的三取代α，β-環(huán)氧羰基化合物(方案1B)提供了一種有價(jià)值的方法。
首先，在雙(三氟甲烷)磺酰亞胺活化的20mol%CoBI催化劑存在下，考察了苯乙二醛和叔丁基α，β-苯基重氮酯反應(yīng)生成三取代α-環(huán)氧酯的對(duì)映選擇性(表1)。在-78°C的甲苯溶液中，用催化劑1a進(jìn)行反應(yīng)，以29%的產(chǎn)率生成了α，β-環(huán)氧γ-酮酯2a，ee為90%，Z選擇性高(表1，條目1)。同時(shí)，通過路易斯酸介導(dǎo)的重排反應(yīng)，得到了60%的β-酮醛3a。接著作者通過篩選不同的催化劑，得到了最佳的反應(yīng)條件。
使用篩選的最佳條件，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了拓展，不管苯乙二醛上取代基的電子性質(zhì)如何，都得到了高度對(duì)映體濃縮型三取代α，β-環(huán)氧酯2(表2，條目4-10)。帶有給電子基(如4甲基或4-甲氧基)的苯乙醛具有較低的反應(yīng)活性，但產(chǎn)率較高，具有良好的對(duì)映選擇性(表2，條目4，5)。強(qiáng)吸電子的4-硝基苯基-乙二醛和2-溴苯基-乙二醛由于生成β-酮醛3而降低了產(chǎn)率(表2，條目7，10)?？s環(huán)乙二醛(2-萘乙醛)與α苯基重氮酯反應(yīng)，得到預(yù)期產(chǎn)物，ee為99%(條目11)。該反應(yīng)同樣適用于含有雜環(huán)的底物。
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接下來作者考察了各種取代芳香族重氮酯的Darzens環(huán)氧化反應(yīng)(表3)。各種含鹵素和吸電子基團(tuán)的芳香族重氮酯成功地反應(yīng)生成了相應(yīng)的環(huán)氧化物，產(chǎn)率高到極高，具有優(yōu)異的非對(duì)映和對(duì)映選擇性(表3，條目1-5，7-9)。α，β-環(huán)氧酯與重氮酯的不同酯基的不對(duì)稱形成完全控制了對(duì)映體和非對(duì)映選擇性(表3，條目13-16)。三取代α，β-環(huán)氧酯2a的絕對(duì)構(gòu)型是通過X射線晶體分析明確確定的(圖1)。
在圖2所示過渡態(tài)模型的基礎(chǔ)上，觀察到的用CoBi催化劑1e生成三取代α，β-Z-環(huán)氧酯的立體化學(xué)是合理的。苯乙二醛與催化劑1e的配位方式和苯基重氮酯的對(duì)映選擇性羰基加成與在不對(duì)稱Roskamp反應(yīng)中觀察到的相同。在圖2所示的預(yù)過渡態(tài)組件4中。乙二氧基乙二醛與催化劑1e的配位方式和苯基重氮酯的不對(duì)稱羰基加成反應(yīng)相同，該基團(tuán)有效地阻止了表面(背面)受到苯基重氮酯的攻擊。由于乙二醛與苯基重氮酯之間的偶極-偶極相互作用，重氮酯與乙二醛的酯基遠(yuǎn)離乙二醛的醛基進(jìn)行親核加成反應(yīng)。同時(shí)，π-π相互作用將乙二醛的苯甲?；椭氐サ谋交Y(jié)合在一起。因此，苯基重氮酯從芳基重氮酯的表面(正面)親核加成得到中間體5，然后在失去氮的情況下環(huán)合成三取代的α，β-Z-(2R，3S)-環(huán)氧酯2a作為主要對(duì)映體。
最后，作者為了證明該產(chǎn)物具有應(yīng)用價(jià)值，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了轉(zhuǎn)化，用硼氫化鈉進(jìn)行螯合控制還原有效地得到了單一的非對(duì)映異構(gòu)體環(huán)氧醇6a，產(chǎn)率為95%且光學(xué)純度沒有減少。醇6a隨后與三氟乙酸環(huán)合得到光學(xué)活性α，β-環(huán)氧-γ丁內(nèi)酯7a。格氏加成與2-噻吩基溴化鎂還以96%的收率成功地合成了單一的非對(duì)映異構(gòu)體環(huán)氧叔醇6b，酸催化環(huán)合得到了4-二取代環(huán)氧-γ-丁內(nèi)酯7b，收率為90%，ee為99%，這種結(jié)構(gòu)存在于許多天然存在的生物活性化合物中，如Clavilactones，Coralloidolides，和Briaranolides。此外，用Zn和NH4Cl還原環(huán)氧化物，以95%的產(chǎn)率合成了高度對(duì)映富集的叔基β-羥基酮8。環(huán)氧化物的Baeyer-Viliger氧化成功地提供了含有兩個(gè)不同酯基的環(huán)氧化物9。
綜上所述，作者成功地開發(fā)了第一例催化重氮酯發(fā)生Darzens不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)。這種高度對(duì)映和非對(duì)映控制的合成方法以高產(chǎn)率提供了光學(xué)活性的三取代α，β環(huán)氧酯。得到的官能化程度高的酯可以很容易地轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性的α，β-環(huán)氧-γ-丁內(nèi)酯和叔基β-羥基酮，而不會(huì)損失光學(xué)純度。同時(shí)通過圖2中的過渡態(tài)模型預(yù)測(cè)了產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型。
DOI：10.1002/anie.202108454
