六價(jià)硫氟類(lèi)化合物具有很高的化學(xué)穩(wěn)定性，但其在特定條件下的活化又能實(shí)現(xiàn)極高效的化學(xué)鍵轉(zhuǎn)化和鏈接。基于此種獨(dú)特的化學(xué)反應(yīng)性與穩(wěn)定性的平衡，K. Barry Sharpless教授于2014年首次提出新一代點(diǎn)擊化學(xué)概念——六價(jià)硫氟交換（Sulfur(VI) Fluoride Exchange, SuFEx）化學(xué)（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2014, 53, 9430-9448.）。近年來(lái)，六價(jià)硫氟交換化學(xué)已在合成化學(xué)、材料化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和藥物研發(fā)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。在前期研究中，Sharpless團(tuán)隊(duì)報(bào)道了基于六價(jià)硫氟修飾提高藥物抗腫瘤活性以及用于高通量地制備衍生物庫(kù)以供活性篩選的方法（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 2919-2925.; Nat. Chem. 2020, 12, 906-913.; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 10899-10904.）。
抗生素耐藥問(wèn)題是衛(wèi)生健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)之一，諸如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA）和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）等，嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康。為了應(yīng)對(duì)這一威脅，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所董佳家研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華東理工大學(xué)張立新教授團(tuán)隊(duì)和Scripps研究所Sharpless教授團(tuán)隊(duì)，基于六價(jià)硫氟交換（SuFEx）化學(xué)，由酚或酚的前體合成了數(shù)百個(gè)芳基氧磺酰氟衍生物。通過(guò)表型篩選，發(fā)現(xiàn)多個(gè)芳基氧磺酰氟化合物可以快速殺滅包括MRSA、VRSA、VRE和臨床分離得到的多藥耐藥金葡菌等多種革蘭氏陽(yáng)性菌株。這些衍生物具有較低的細(xì)胞毒性和紅細(xì)胞裂解活性，能夠快速破壞細(xì)菌的生物膜且不易產(chǎn)生耐藥性。尤其是己雷瑣辛、白藜蘆醇與和厚樸酚的芳基氧磺酰氟衍生物，相比它們的母體化合物（已經(jīng)臨床使用的抗菌藥物或者中藥活性成分），其抗菌活性大幅提高。己雷瑣辛的芳基氧磺酰氟衍生物還與慶大霉素和鏈霉素具有協(xié)同抗菌效應(yīng)。該研究為新型抗菌藥物的開(kāi)發(fā)提供了一種新思路。相關(guān)研究成果近期以“Identification of Simple Arylfluorosulfates as Potent Agents against Resistant Bacteria”為題在線(xiàn)發(fā)表在PNAS上。 圖1 基于SuFEx的結(jié)構(gòu)修飾增強(qiáng)化合物的抗菌活性 上海有機(jī)所董佳家團(tuán)隊(duì)博士后張煚和華東理工大學(xué)博士研究生趙祥祥為共同第一作者；K. Barry Sharpless、張立新和董佳家為共同通訊作者。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院、上海市科委、華東理工大學(xué)以及上海有機(jī)所的大力支持。
