光氧化還原催化的出現(xiàn)不僅使合成界對自由基化學重新產(chǎn)生了興趣，而且激發(fā)了類似金屬光氧化還原催化等分支的發(fā)展，如在金屬光催化領(lǐng)域，通過光催化手段產(chǎn)生的自由基，被過渡金屬催化劑捕獲，形成碳-碳和碳-雜原子鍵。一些例子利用了預先功能化底物和匹配的氧化還原光催化性能相結(jié)合(通過單電子轉(zhuǎn)移，SET)，通過光催化氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）活化強C（sp3）–H鍵的例子較少。
HAT光催化劑在光激發(fā)下可以直接裂解C(sp3)-H鍵，產(chǎn)生類似HAT試劑的物質(zhì)，例如胺基陽離子、硫基或鹵素基，隨后生成目標碳中心自由基。通過調(diào)整光催化劑以及底物的電子和空間特性，即使在復雜的藥物結(jié)構(gòu)中也可以實現(xiàn)高區(qū)域選擇性（圖1a）。例如，Martin和MacMillan課題組發(fā)展了C（sp3）?H鍵直接芳基化的兩種巧妙方法。在這兩種方法中，二苯甲酮或十鎢酸陰離子（DT[W10O32]4?）用于活化非常強的烷基鍵，包括活化和非活化的C（sp3）–H鍵（圖1b）。但這兩種方法需要較長的反應時間，通常為12至48小時，因為C?H活化通常是反應的決速步（RDS），導致反應難以規(guī)?；M行。
Doyle小組報道了使用銥光催化劑和鎳（0）絡(luò)合物作為過渡金屬催化劑的?；拈_創(chuàng)性方法（圖1c）。該方法對C（sp3）?H鍵斷裂至關(guān)重要的是氧化加成后產(chǎn)生的一組Ni（II）絡(luò)合物，隨后是Ni（III）?Cl鍵的光解，以產(chǎn)生激活烷基底物的Cl自由基。阿姆斯特丹大學Timothy No?l 小組報道了光催化C(sp3)?H 快速直接?；头蓟磻?。在作者反應機理中，由于體積龐大的DT陰離子將負責激活烷基衍生物，因此可能會產(chǎn)生不同且選擇性更高預期目標C（sp3）?H?；a(chǎn)物，與氯自由基（方案1c）的非選擇性活化相反。此外，面對反應時間較長的缺點，作者推測使用連續(xù)流動的高通量光子光源，將在整個反應混合物提供強烈且均勻的輻照。這將大大加快整體反應速率，并可以大規(guī)模反應。
在經(jīng)過條件篩選以后，作者對反應的普適性進行了考察。一系列含有不同官能團的芳基酰氯，烷基酰氯均可以得到?；a(chǎn)物，產(chǎn)率中等。該方法也可以用于天然產(chǎn)物的后期修飾，如脫氫膽酸和赤霉酸。各種烷基也能很好的參與反應，得到中等收率的酰基化目標產(chǎn)物。
再經(jīng)過簡短的條件優(yōu)化以后，作者使用二甲基吡啶作為均相堿，以避免微反應器堵塞，能夠大幅減少反應時間，從12-48小時到15-30分鐘，產(chǎn)率中等。一系列芳基溴化物以及烷基化合物均可以的得到芳基化產(chǎn)物，產(chǎn)率良好。
為了解反應速率在流量和批處理設(shè)置之間的差異及其對所發(fā)展的方法中潛在影響，作者監(jiān)測了兩個反應的動力學曲線（方案1a）。雖然流程僅需5分鐘完成，但批處理至少需要12小時。此外，當測量微流控反應器（方案1b）中模型反應的初始速率時，作者觀察到光功率的增加伴隨著更快的速率，這進一步突出了光強度對反應動力學的關(guān)鍵影響。最后，作者還進行了動力學同位素效應的大小（KIE，方案1c）。有趣的是，在流量和批處理設(shè)置中，作者觀察到KIE為1.8，與速率確定步驟中涉及的HAT一致。綜上所述，這些實驗還表明，在微流控裝置中使用更高的光強度可以通過增強C（sp3）–H鍵的光活化來提高整體反應速率，但對反應機理沒有明顯影響。
總之，作者報道了一種實用芳基化以及?；椒?。通過微流控設(shè)置，使得轉(zhuǎn)換只需5-15分鐘，并且可以擴大反應規(guī)模。由于反應條件溫和，該方法具有很高的官能團耐受性和區(qū)域選擇性，可用于各種復雜生物的后期功能化。動力學研究表明，微流控環(huán)境和強光源的組合對反應的總體速率有影響，但不影響反應機理。
Doi: 10.1002/anie.202108987
