sp3碳原子的交叉偶聯(lián)構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵，特別是要形成立體控制的C(sp3)-C(sp3)鍵，歷來都是難以實(shí)現(xiàn)的。自由基化學(xué)的發(fā)展使得自由基偶聯(lián)策略成為了構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵的主要方法。近日，Ni催化烷基親電試劑的不對稱交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性C(sp3)-C(sp3)鍵得到了較多的發(fā)展（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 8614?8618）。比起親電試劑，未預(yù)先官能團(tuán)化的C(sp3)-H鍵是更為便捷的偶聯(lián)試劑，然而使用C(sp3)-H鍵直接偶聯(lián)還有許多局限。
最近，自由基型的C(sp3)-H鍵不對稱烷基化發(fā)展受到了大家的關(guān)注，為了實(shí)現(xiàn)高對映選擇性，偶聯(lián)的另一分子通常要求具有與催化劑絡(luò)合作用的原子或者不飽和鍵，通過手性配體傳遞其手性，而與未活化的烷基很難形成高對映選擇性的產(chǎn)物。
在過去，光催化自由基偶聯(lián)反應(yīng)已有很多報(bào)道，其官能團(tuán)兼容性好，反應(yīng)條件溫和。但光誘導(dǎo)C(sp3)-H鍵不對稱烷基化發(fā)展受限于自由基的共軛加成或者是有極性鍵的烷基偶聯(lián)部分。和未活化的烷基部分偶聯(lián)還未有報(bào)道。
本篇文獻(xiàn)作者蘭州大學(xué)許兆青教授課題組探索在 Cu 介導(dǎo)的光催化下無偏烷基片段的不對稱C(sp3)-H烷基化反應(yīng)。甘氨酸是所有α-氨基酸的基本骨架。甘氨酸的α-C(sp3)-H鍵的直接功能化是制備非天然α-氨基酸的最直接的方法。作者團(tuán)隊(duì)之前報(bào)道了一系列光催化C(sp3)-H烷基化，用于從簡單的甘氨酸合成非天然 α-氨基酸，但底物仍有局限，(Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 15841?15846.) (Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 7461?7466.)。
圖1
該反應(yīng)使用喹啉基-8-甘氨酸酯和環(huán)己基NHP（N-羥基鄰苯二甲酰亞胺）酯為模板底物，主要對手性膦配體進(jìn)行了篩選，其余銅催化劑，光源等對產(chǎn)率也有較大的影響。
圖2
當(dāng)使用N-苯基甘氨酸酯為底物時(shí)，在所有情況下均未觀察到對映選擇性（圖3）。作者認(rèn)為這是由于手性催化劑和烷基之間的這種類型的分子內(nèi)配位相當(dāng)弱，并且很難在競爭的外消旋背景反應(yīng)中控制立體化學(xué)。而在底物中使用含N原子的單元可以與催化劑形成配位作用，由此高效誘導(dǎo)對映選擇性。因此選擇喹啉基-8-甘氨酸酯作為底物，效果較好，也佐證了這一分析。
圖3
作者接下來考察了偶聯(lián)的烷基部分的底物（圖4），依次有一級(jí)，二級(jí)，三級(jí)烷基，同時(shí)也兼容酯基，羰基，胺基等較活潑的官能團(tuán)，反應(yīng)產(chǎn)率良好，ee值中等至優(yōu)秀。
圖4
然后考察了不同甘氨酸衍生物作為底物，擴(kuò)大了這一反應(yīng)的應(yīng)用范圍，成功修飾了不同的α-甘氨酸衍生物，此外還有一些天然產(chǎn)物和藥物分子片段可以通過該方法成功修飾到α-甘氨酸上，具有潛在應(yīng)用價(jià)值。
圖5
圖6
為了證明該方法的適用性，作者做了以下合成應(yīng)用（圖7），利用該方法高對映選擇性地合成了一種合成肽片段Cbz-L-Val-OtBu。與天然產(chǎn)物相比，通過引入非蛋白氨基酸來修飾肽可以顯著改善其活性和藥代動(dòng)力學(xué)，作者這一合成對映體富集的非天然 α-氨基酸的方案將有望用于肽合成和現(xiàn)代肽藥物發(fā)現(xiàn)。
圖7
為了進(jìn)一步研究該反應(yīng)的機(jī)理，作者做了如下機(jī)理實(shí)驗(yàn)（圖8）以及（圖9），圖8A自由基鐘實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了烷基自由基在該反應(yīng)過程中的存在。圖8B的控制實(shí)驗(yàn)DABCO在去質(zhì)子化過程中的空間位阻效應(yīng)，此外烯胺不能發(fā)生反應(yīng)說明了過程中不存在雙電子氧化的過程。反應(yīng)過程中還通過HRMS檢測到了α-甘氨酸酯二聚的產(chǎn)物，這驗(yàn)證了α-甘氨酸酯自由基的存在。雙功能催化劑通過路易斯酸誘導(dǎo)的親核自由基加成到烯醇中間體成功地用于光氧化還原不對稱自由基烷基化。在該反應(yīng)中，((S)-Xyl BINAP)Cu(OTf)2配合物也可能作為一種手性路易斯酸，可促進(jìn)甘氨酸烯醇化物的形成，然后進(jìn)行對映選擇性Giese型反應(yīng)。為了驗(yàn)證這個(gè)問題，作者制備了喹啉基-8-氨基乙腈48，并進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)，得到了相應(yīng)的C(sp3)-H烷基化產(chǎn)物49，產(chǎn)率為56%，ee為43%。此外，酸性更強(qiáng)的酮底物50也成功地以63%的產(chǎn)率和67%的ee得到產(chǎn)物51。結(jié)果表明烯醇化物途徑不太可能進(jìn)行。
圖8
最后作者測試了紫外吸收，Cu配合物A在450nm處左右有吸收峰，當(dāng)配合物A和甘氨酸酯(5)在溶液中混合時(shí)，混合物的光吸收光譜顯示出明顯的紅移，這表明原位形成了新的光敏劑（配合物B）。此外，Stern-Volmer實(shí)驗(yàn)表明環(huán)己基NHP酯可以有效地淬滅銅配合物 A 和B 的激發(fā)態(tài)（方案 4B），這表明配合物B能夠介導(dǎo)光誘導(dǎo)單電子轉(zhuǎn)移。
圖9
催化循環(huán)：喹啉基-8-甘氨酸酯與CuIL*配位并原位形成手性Cu中間體A。A的輻照可導(dǎo)致激發(fā)態(tài)B，然后與烷基NHP酯進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移以生成烷基自由基，它會(huì)重新結(jié)合形成烷基-Cu(III) C。C的分子內(nèi)LMCT提供自由基陽離子D，然后去質(zhì)子化形成以C為中心的自由基E。隨后烷基自由基與Cu(II)的分子內(nèi)重組促進(jìn)了手性銅物種F的形成。最后，對映選擇性還原消除提供了具有高對映選擇性的產(chǎn)物。
圖10
總結(jié)：本篇文獻(xiàn)是作者在之前的工作基礎(chǔ)上進(jìn)一步的提升，擴(kuò)大了底物適用范圍，并突破了高的對映選擇性。在該反應(yīng)中，銅和手性膦（Xyl-BINAP）的配合物與底物結(jié)合并原位形成光催化劑，不僅介導(dǎo)了分子內(nèi)光氧化還原過程，還控制了反應(yīng)的對映選擇性。此外，該策略的成功也將有助于開發(fā)其他類別的立體選擇性烷基自由基偶聯(lián)反應(yīng)。
文章鏈接：doi.org/10.1021/jacs.1c05890
