論文DOI：10.1021/acscatal.1c01724 本文報(bào)道了通過(guò) Lewis酸/Br?nsted 堿協(xié)同 Pd 催化體系，實(shí)現(xiàn)基于乙烯基碳酸酯和吡咯烷酮衍生的烯酮底物的多樣性環(huán)化反應(yīng)，快速構(gòu)建 [5,5] 和 [5,6] 兩類螺環(huán)內(nèi)酰胺骨架。通過(guò)對(duì) [5,5] 和 [5,6] 螺環(huán)內(nèi)酰胺骨架進(jìn)一步衍生轉(zhuǎn)化，展示了該方法的多功能性和實(shí)用性。此外，密度泛函理論計(jì)算為該催化體系實(shí)現(xiàn)不同反應(yīng)路徑的機(jī)制提供了合理解釋。螺環(huán)骨架是藥物化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中的優(yōu)勢(shì)骨架之一，多種多樣的螺環(huán)骨架廣泛存在于許多生物活性分子中。特別是具有氮雜環(huán)的 [5,5] 或 [5,6] 螺環(huán)骨架作為藥物先導(dǎo)分子，已在抗炎、抗驚厥、抗腫瘤、抗帕金森等疾病領(lǐng)域被廣泛探索。雖然化學(xué)家已經(jīng)發(fā)展了各種合成方法來(lái)構(gòu)建這兩種有價(jià)值的核心結(jié)構(gòu)，但其在反應(yīng)設(shè)計(jì)和催化策略制定等方面卻很少有交聯(lián)。通常制備骨架多樣性的螺環(huán)分子，大多都是基于目標(biāo)導(dǎo)向的逆合成分析，且使用不同類型的特定底物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。如果從相同結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單底物出發(fā)，直接合成骨架類型不同的 [5,5] 和 [5,6] 氮螺雜環(huán)是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，且目前的研究報(bào)道相對(duì)較少。鈀催化的乙烯基碳酸酯(VECs)脫羧環(huán)化反應(yīng)經(jīng)過(guò)近年來(lái)的不斷發(fā)展，已經(jīng)成為一種功能強(qiáng)大的合成工具來(lái)制備種類多樣的雜環(huán)分子。尤其是最近化學(xué)家將有機(jī)催化或金屬催化劑通過(guò)與鈀催化相結(jié)合建立了新型的雙催化體系，進(jìn)一步提高了鈀的催化性能，實(shí)現(xiàn)了單一鈀催化難以完成的化學(xué)轉(zhuǎn)化。例如，利用Pd-π-烯丙基氧負(fù)離子的兩親反應(yīng)性質(zhì)，已經(jīng)發(fā)展出了諸如：Pd/NHC 雙催化 (5+2) 不對(duì)稱環(huán)化，Pd/硫脲催化 (3+2) 不對(duì)稱環(huán)化，Pd/Mg 雙催化體系下的非對(duì)映選擇性 (3+2) 環(huán)化，以及我們課題組前期發(fā)展的Pd/磷酸接力催化的串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)等。除了直接利用Pd-π-烯丙基氧負(fù)離子來(lái)引發(fā)反應(yīng)外，在鈀催化VECs轉(zhuǎn)化的少數(shù)案例中，化學(xué)家觀察到一個(gè)有趣的二烯醇介導(dǎo)的Umpolung反應(yīng)。例如VECs的二聚化、烯丙基烷基化，以及Pd/Ti共催化 (4+2) 環(huán)化反應(yīng)等。這種Umpolung反應(yīng)成功的關(guān)鍵是通過(guò)β-氫消除將反應(yīng)物種從Pd-π-烯丙基氧負(fù)離子中間體轉(zhuǎn)變?yōu)槎┐见}。然而，如何控制相似反應(yīng)體系中兩種瞬態(tài)中間體的選擇性和相應(yīng)產(chǎn)物的生成是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。此外，對(duì)該催化體系中選擇性問(wèn)題的合理化解釋仍然有待深入研究。本文中，我們報(bào)道了以Lewis酸/Br?nsted堿協(xié)同 Pd 催化，可以實(shí)現(xiàn)基于乙烯基碳酸酯和吡咯烷酮衍生的烯酮底物的多樣性環(huán)化反應(yīng)，快速高效地構(gòu)建 [5,5] 和 [5,6] 兩類螺環(huán)內(nèi)酰胺骨架。同時(shí)，通過(guò)密度泛函理論計(jì)算為該催化體系實(shí)現(xiàn)不同反應(yīng)路徑的機(jī)制提供了合理解釋。
首先，我們以 VEC 1a 和 吡咯烷酮衍生的烯酮底物 2a 為模板底物對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了條件篩選及優(yōu)化，重點(diǎn)考察了一系列的 Lewis 酸、溶劑和手性膦配體，以及鈀催化劑前體在該反應(yīng)中的催化效率。最終，我們確定了以 Pd(OAc)2/BINAP 和 Al(OiPr)3 為共催化體系，均三甲苯為溶劑的最優(yōu)條件，能以 3a:4a >19:1、 83% 的產(chǎn)率、 >19:1 dr 和97:3 er得到 (3+2) 環(huán)化產(chǎn)物 3a。值得一提的是，將 Lewis 酸替換成 Br?nsted 堿時(shí)，不對(duì)稱 (3 + 2) 反應(yīng)途徑可以完全切換到非對(duì)映選擇的 (4 + 2) 環(huán)化，得到4a:3a >19:1、 63% 產(chǎn)率和 >19:1 dr 的 (4 + 2) 環(huán)化產(chǎn)物 4a。隨后，我們?cè)谧顑?yōu)條件下對(duì) (3 + 2) 反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行考察。研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)適用于各種不同取代的 VECs 與吡咯烷酮衍生的烯酮底物，均能以中等到良好的產(chǎn)率、優(yōu)秀的対映選擇性得到一系列的四氫呋喃螺環(huán)內(nèi)酰胺化合物。值得一提的是，藥物和生物活性分子中常見(jiàn)的氰基和三氟甲基取代基都可以很好的兼容該反應(yīng)。緊接著，我們對(duì) (4 + 2) 反應(yīng)的底物普適性進(jìn)行考察。研究發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)同樣適用于各種不同取代的 VECs 與吡咯烷酮衍生的烯酮底物，均能取得中等的產(chǎn)率、優(yōu)秀的非対映選擇性，一系列環(huán)己烯螺環(huán)內(nèi)酰胺可以實(shí)現(xiàn)快速合成。值得一提的是，烷基取代的乙烯基碳酸酯可以很好的兼容該反應(yīng)。將上述 (3 + 2) 環(huán)化反應(yīng)放大到克級(jí)后，收率并沒(méi)有顯著地下降，顯示出該方法具有一定的合成實(shí)用性。通過(guò)一些簡(jiǎn)單的轉(zhuǎn)化，能快速地合成其它類型的螺環(huán)化合物。例如，在乙烯基鎂的存在下，3a 可以很容易地通過(guò)1,2-加成，立體選擇性地轉(zhuǎn)化為化合物 5。通過(guò) Pd/C 氫化，3a 上的烯烴可以被化學(xué)選擇性地還原，得到高光學(xué)純度的化合物 6。3a 的內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)可以被勞森試劑進(jìn)行化學(xué)選擇性硫化，從而以 85% 的產(chǎn)率得到硫代酰胺產(chǎn)物 7，而該硫代羰基可以進(jìn)一步通過(guò)雷尼鎳催化劑加氫得到還原產(chǎn)物 8。此外，(4 + 2) 環(huán)化反應(yīng)也同樣可以放大到克級(jí)，以 58% 的產(chǎn)率和 >19:1 dr 獲得4a。隨后，我們探索了 4a 的衍生化：在硼烷二甲硫醚絡(luò)合物的存在下，4a 上的酮羰基可以被選擇性還原，以 58% 的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性提供相應(yīng)的還原產(chǎn)物 9。在DCM / AcOH（v / v = 1:1）的混合溶劑中，用 NaClO 氧化 4a，可以觀察到環(huán)氧化和立體選擇性氯化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終以 84% 的產(chǎn)率提供環(huán)氧化合物 10，該產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通過(guò)X射線單晶衍射確認(rèn)。同時(shí)，4a 在室溫下很容易發(fā)生 Ley-Griffith 氧化，以中等產(chǎn)率得到化合物 11。
接下來(lái)，我們提出了 (3 + 2) 和 (4 + 2)不同環(huán)化途徑的可能機(jī)理。Pd/Al雙催化的不對(duì)稱（3 + 2）環(huán)化過(guò)程可能涉及三個(gè)關(guān)鍵階段：(i) Pd(0)與底物 1a 形成環(huán)鈀物種 Ⅱ，（ii）Lewis酸活化底物烯酮 2a，（iii）通過(guò)1,4-親核加成形成C-O鍵和分子內(nèi)烯丙基烷基化完成（3 + 2） 環(huán)化，給出產(chǎn)物 3a。此外，Umpolung (4 + 2) 環(huán)化反應(yīng)也包括三個(gè)階段：（i）形成類似的環(huán)鈀物種，（ii）堿促進(jìn)的β-氫消除，產(chǎn)生二烯醇中間體 Ⅵ，(iii) 通過(guò)邁克爾加成構(gòu)建 C–C 鍵和分子內(nèi)環(huán)化產(chǎn)生相應(yīng)產(chǎn)物 4a。
我們通過(guò)DFT計(jì)算表明，Al(OiPr)3可通過(guò)與底物中羰基O原子的配位，促進(jìn)（3 + 2） 不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)，從而體現(xiàn)了Pd/Al雙催化體系的協(xié)同效應(yīng)。其中，決速步驟為分子內(nèi)烯丙基烷基化步驟中C–C鍵的形成，預(yù)測(cè)的活化能壘為12.9 kcal mol–1。
另外，NaHCO3與環(huán)鈀物種IM1中O原子發(fā)生相互作用，通過(guò)四元環(huán)過(guò)渡態(tài)2-TS1c促進(jìn)β-氫消除和五元環(huán)過(guò)渡態(tài)2-TS2c進(jìn)行還原消除，形成二烯醇dienolate-Na關(guān)鍵中間體，該反應(yīng)階段的能壘為19.3 kcal mol–1。隨后，形成的dienolate-Na中間體通過(guò)1,4-Michael加成反應(yīng)（2-TS3c）和分子內(nèi)環(huán)化（2-TS4c）構(gòu)建 C–C鍵，以產(chǎn)生 （4 + 2）環(huán)化產(chǎn)物 4a。整個(gè)（4 + 2）環(huán)化反應(yīng)路徑（P2-c）的能量最高點(diǎn)（EHHP）為18.4 kcal mol–1，位于2-TS2c 處；最高能壘（HEB）為 20.4 kcal mol–1， 位于 2-IM5c + H2CO3 → 2-TS4c處。相比于無(wú)NaHCO3的反應(yīng)路徑（P2-a），P2-c為動(dòng)力學(xué)更優(yōu)路徑。上述結(jié)果表明NaHCO3能夠很好地促進(jìn)β-氫消除反應(yīng)，從而加速了極性反轉(zhuǎn)的 (4 + 2) 環(huán)化過(guò)程。
自然布居分析（NPA）表明，底物與共催化劑/添加劑之間的靜電相互作用是影響相對(duì)吉布斯自由能壘差值的主要因素。Al(OiPr)3與底物中羰基O原子的配位作用降低了C4位的NPA電荷，拉長(zhǎng)了C3=C4雙鍵的鍵長(zhǎng)，從而促進(jìn)了（3 + 2）反應(yīng)活性。另一方面，NaHCO3與π-烯丙基-Pd中間體的靜電作用降低了–C4′H2–部分的NPA電荷，拉長(zhǎng)了C4′–H4′鍵的鍵長(zhǎng)，從而降低了β-氫消除的能壘。我們課題組報(bào)道了Lewis酸/Br?nsted堿協(xié)同 Pd 催化，可以實(shí)現(xiàn)基于乙烯基碳酸酯和吡咯烷酮衍生的烯酮底物的多樣性環(huán)化反應(yīng)，快速構(gòu)建 [5,5] 和 [5,6] 兩類螺環(huán)內(nèi)酰胺骨架。該催化合成方法通過(guò)Pd/Al(OiPr)3共催化的不對(duì)稱 (3 + 2) 環(huán)化反應(yīng)，以優(yōu)秀的對(duì)映選擇性獲得了一系列四氫呋喃螺內(nèi)酰胺。在Pd/NaHCO3催化體系下，通過(guò)非對(duì)映選擇性 (4 + 2) 環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列環(huán)己烯螺內(nèi)酰胺。密度泛函理論計(jì)算為該催化體系實(shí)現(xiàn)不同反應(yīng)路徑的機(jī)制提供了合理解釋。我們相信鈀催化的VECs脫羧環(huán)化反應(yīng)具有很好地催化合成潛力，未來(lái)必將成為有機(jī)化學(xué)中雜環(huán)合成的強(qiáng)有力工具之一。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c01724
