C-乙烯基糖苷基序存在于許多天然產(chǎn)物中，在聚糖治療劑的設(shè)計(jì)中經(jīng)常用作O-糖苷的模擬物(Scheme 1A)。除了比O-糖苷具有更高的代謝穩(wěn)定性之外，烯烴鍵還可以在擬糖設(shè)計(jì)中實(shí)現(xiàn)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)調(diào)整。在過(guò)去十年中合成C-芳基糖苷已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但c-乙烯基糖苷的合成更具挑戰(zhàn)性，目前仍未得到開(kāi)發(fā)。金屬催化的交叉偶聯(lián)策略在構(gòu)建C-乙烯基糖苷鍵方面取得了最大的成功 (Scheme 1B)。值得注意的是，cossy報(bào)道了糖基溴化物和乙烯基格氏試劑的鈷催化偶聯(lián)。Gong報(bào)道了使用鋅還原劑對(duì)糖基溴化物和氯乙烯進(jìn)行鎳催化的還原偶聯(lián)。最近，Liang課題組報(bào)道了在可見(jiàn)光照射條件下鈀催化自由基介導(dǎo)的糖基溴和芳基烯烴的 Heck 偶聯(lián)。上述所有反應(yīng)體系均涉及糖基自由基中間體。雖然有用，但對(duì)預(yù)官能化或芳基活化的烯烴偶聯(lián)伙伴的要求限制了合成效用。最近，南開(kāi)大學(xué)陳弓-何剛課題組開(kāi)發(fā)了一種Pd催化的芳烴和雜芳烴與糖基供體氯供體的C-H糖基化以構(gòu)建C-芳基糖苷鍵(Scheme 1C)。文中作者擴(kuò)展了這種 Pd 催化的 C-H 糖基化策略，以使用易于去除的助劑從易于獲得的烯烴底物構(gòu)建各種C-乙烯基糖苷。
烯烴的金屬催化定向C-H官能團(tuán)化最近成為一種有效的策略，可以從容易獲得的前體合成復(fù)雜的烯烴。雙齒導(dǎo)向基團(tuán)具有利用高價(jià)金屬中間體的反應(yīng)性形成具有挑戰(zhàn)性的化學(xué)鍵的獨(dú)特能力。與芳烴相比，烯烴底物的π反應(yīng)性可能更強(qiáng)烈地干擾C-H裂解過(guò)程，對(duì)反應(yīng)發(fā)展構(gòu)成挑戰(zhàn)。受到 Pd 催化的芳基 C-H 糖基化的成功和 Pd 催化的烯烴定向 C-H 功能化的最新進(jìn)展的鼓舞，我們想知道是否可以合并這些化學(xué)物質(zhì)以提供一種有用的方法來(lái)合成C-乙烯基糖苷。如Table 1所示?，模型底物 3-乙基乙烯基胺1以易得的異喹啉羧酸(iQA)為輔助基團(tuán)，氯糖為糖給體，醋酸鈀為催化劑，羧酸衍生物為添加劑，在110 ℃反應(yīng)12h。作者發(fā)現(xiàn)羧酸添加劑對(duì)反應(yīng)有著明顯的影響，當(dāng)羧酸添加劑為Boc保護(hù)的戊酸(Boc-Ava-OH, a7 )時(shí)，效果達(dá)到最優(yōu)，85％的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3，并具有獨(dú)特的α非對(duì)映選擇性和順式立體選擇性。
接下來(lái)使用烯丙胺與甘露糖酰氯2在優(yōu)化的反應(yīng)條件A下的反應(yīng)（Scheme?2A）檢查了它們的范圍。值得注意的是，在所有成功的反應(yīng)中都觀察到了極好的非對(duì)映選擇性。含有各種β-烷基取代基的烯丙胺反應(yīng)良好，使所需的三取代C-乙烯基糖苷（3-9）高產(chǎn)率和具有唯一的立體選擇性獲得。β-芳基取代的烯丙胺 ( 10 , 13 ) 也表現(xiàn)出優(yōu)異的反應(yīng)性。相比之下，不含β-取代基的烯丙胺（例如16) 在各種反應(yīng)條件下幾乎沒(méi)有得到所需的產(chǎn)物。作者懷疑未取代的烯烴可以與 Pd 形成更強(qiáng)的π配合物，從而阻礙 C?H 鈀化過(guò)程。如在12 (vs. 7 ) 中所見(jiàn)，帶有α-取代基的烯丙胺表現(xiàn)出較低的反應(yīng)性。使用20mol%的Pd催化劑（條件B），12的產(chǎn)率可以提高到75% 。環(huán)烯底物（例如11，14）反應(yīng)良好，得到四取代的環(huán)烯烴產(chǎn)物。值得注意的是，無(wú)環(huán)四取代烯烴產(chǎn)物15也可以由相應(yīng)的無(wú)環(huán)三取代烯丙胺以中等產(chǎn)率獲得。產(chǎn)物15在 Boc-Ava-OH 添加劑被 PivOH 替代的條件C下得到改善。一般來(lái)說(shuō)，Boc-Ava-OH 添加劑在這種γ-CH糖基化中比 PivOH 更有效。四取代的烯烴的產(chǎn)物11，14，和15都采用1C4構(gòu)象。
如Scheme2B和C所示，呋喃糖基和吡喃糖基氯供體均可與烯丙胺底物反應(yīng)得到相應(yīng)的C-乙烯基糖苷具有良好的收率和出色的立體選擇性。大多數(shù)糖基氯供體以高α-非對(duì)映選擇性 (α/β>20:1) 制備，除了樹(shù)膠醛醣23的選擇性。核糖基氯（見(jiàn)18）以高β選擇性（α/β=1:16）獲得。所有的糖基化反應(yīng)都以立體保留的方式進(jìn)行，除了C-β-乙烯基核糖苷外，主要形成α-乙烯基糖苷(18, 28)?？偟膩?lái)說(shuō)，甘露糖（17，19），鼠李糖（22，24）和核糖（18 , 28 ) 表現(xiàn)出最高的反應(yīng)性；葡萄糖 ( 21 ) 和半乳糖 ( 20 ) 的反應(yīng)性較低。芐基、乙?；?、甲硅烷基醚和丙酮化物等保護(hù)基團(tuán)耐受性良好。
在烯丙胺的γC-H糖基化成功之后，作者研究了高烯丙胺的更遠(yuǎn)的δ C-H鍵是否也可以通過(guò) 6 元鈀環(huán)中間體進(jìn)行糖基化(Scheme 3)。3-Me 和 3-Ph 取代的 3-丁烯胺與甘露糖供體2反應(yīng)，在標(biāo)準(zhǔn)條件A下以極好的收率和極好的立體選擇性 ( 30 , 31 )得到所需產(chǎn)物。3-丁烯胺在δ位置糖基化，以中等產(chǎn)率得到32。使用 PivOH 添加劑32產(chǎn)率增加了到 73%（condition C）?？傮w而言，PivOH 添加劑對(duì)高烯丙胺（例如33）的δC-H糖基化更有效。由于不清楚的原因，帶有α-CO2Me基團(tuán)的烯丙甘氨酸在各種條件下都沒(méi)有得到任何所需的產(chǎn)物35（與32相比）。與吡喃甘露糖供體2相比，其他糖基供體如鼠李糖 ( 34 )、阿拉伯糖 ( 36 )、核糖 ( 37 ) 和呋喃甘露糖 ( 38 ) 在δC-H糖基化反應(yīng)中表現(xiàn)出較低的反應(yīng)性。
這些 Pd 催化的iQA 導(dǎo)向的乙烯基C-H糖基化反應(yīng)與糖基氯可能遵循鄰位芳基C-H糖基化的相似途徑，通過(guò)C-H鈀化、氧化加成 (OA) 和還原消除的順序。Pd 催化CH3CO2D中39的C-H氘化選擇性地發(fā)生在烯基C-H鍵上，在三輪反應(yīng)后以良好的產(chǎn)率形成40。39與40與2反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng) (KIE=6.0)表明C-H鈀化是限速步驟(Scheme 4A)。反應(yīng)的催化循環(huán)可能始于底物I的絡(luò)合和C-H鍵鈀化生成二價(jià)鈀環(huán)中間體Ⅱ。氯供體2被二價(jià)鈀活化形成甘露糖基氧鎓正離子中間體VI，N,N-雙齒AQ配體具有較強(qiáng)的電子供體能力，使Ⅱ的二價(jià)鈀中心與VI發(fā)生氧化加成，形成四價(jià)鈀中間體Ⅲ，再經(jīng)還原消除形成IV，IV分解得到最終的糖基化產(chǎn)物V，釋放二價(jià)鈀催化劑，完成循環(huán)（Scheme 4B）。
最后，作者對(duì)該烯基碳苷進(jìn)行了多種實(shí)用性的轉(zhuǎn)化（Scheme 5）。iQA導(dǎo)向基可在鋅粉-鹽酸的溫和條件下干凈脫除。烯基碳苷在三氯化鐵的條件下，以中等收率得到芐基脫除的產(chǎn)物，且雙鍵不受影響。此外，烯基碳苷也可經(jīng)硼氫化氧化或環(huán)氧化高立體選擇性的轉(zhuǎn)化為烷基碳苷。
總結(jié)，陳弓-何剛團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種新的基于鈀催化導(dǎo)向基調(diào)控的烯基碳苷合成方法。該方法底物適用范圍廣，產(chǎn)物立體和區(qū)域選擇性高且可進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化，為烯基和烷基碳苷的合成提供了新手段。
https://doi.org/10.1002/anie.202104430
