論文DOI：10.1021/acscatal.1c03119重慶大學(xué)蔡云飛課題組利用多催化劑接力/協(xié)同催化策略，組合使用一價(jià)銅催化、可見(jiàn)光催化、手性Br?nsted酸催化以及非手性Lewis酸催化，實(shí)現(xiàn)了呋喃烯烴、芳胺和氟烷基自由基前體參與的不對(duì)稱三組分Piancatelli重排反應(yīng)，為含氟烷基的手性多官能化環(huán)戊烯酮衍生物的精準(zhǔn)構(gòu)筑提供了新方法。同時(shí)通過(guò)機(jī)理研究，探索并證實(shí)了多催化劑各組分與底物或中間體的作用位點(diǎn)和活化模式，獲得了反應(yīng)活性與選擇性調(diào)控的規(guī)律認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步發(fā)展基于呋喃烯烴多組分不對(duì)稱重排反應(yīng)提供了理論參考。手性多官能化環(huán)戊烯酮是一類重要的有機(jī)小分子化合物，不僅可以用作醫(yī)藥關(guān)鍵中間體，同時(shí)具有廣泛生理活性，也是許多天然產(chǎn)物的核心骨架。呋喃氧鎓離子導(dǎo)向的不對(duì)稱重排反應(yīng)是一種高效構(gòu)建該類化合物的方法，然而局限在糠醇類底物與親核試劑的雙組分重排反應(yīng)（Piancatelli 重排），限制了該類反應(yīng)官能團(tuán)兼容性以及在不對(duì)稱合成中的應(yīng)用。因此，開(kāi)發(fā)新型呋喃氧鎓離子前體，發(fā)展新策略促進(jìn)多官能化呋喃氧鎓離子中間體的生成，并控制其重排反應(yīng)的立體選擇性，對(duì)于精準(zhǔn)構(gòu)筑結(jié)構(gòu)多樣的手性多官能化環(huán)戊烯酮衍生物具有重要意義。設(shè)計(jì)并發(fā)展了基于氧化還原過(guò)程的金屬或可見(jiàn)光催化構(gòu)建呋喃氧鎓離子中間體的新策略和新方法，進(jìn)一步利用多催化劑接力/協(xié)同催化策略，組合使用手性Br?nsted酸和非手性Lewis酸催化，首次實(shí)現(xiàn)了呋喃烯烴、芳胺和氟烷基自由基前體參與的不對(duì)稱三組分Piancatelli重排反應(yīng)，以優(yōu)異的立體選擇性高效地構(gòu)建了系列氟烷基取代的手性多官能化環(huán)戊烯酮衍生物（圖1）。▲圖1. 自由基介導(dǎo)的基于呋喃烯烴的三組分重排反應(yīng)
aYields and dr values were determined by 1H NMR analysis of the crude product using 1,3,5-trimethoxybenzene as an internal standard. bThe ee values were determined by chiral HPLC. cUsing 5 mol % CuCl. ND: not determined.含氟化合物具有廣泛的藥用價(jià)值。為構(gòu)建含三氟甲基的手性多官能化環(huán)戊烯酮衍生物，作者以Togni試劑3a作為氟源、呋喃端烯1a為受體、鄰氯苯胺2a為親核試劑對(duì)重排反應(yīng)條件進(jìn)行了探索（圖2）。手性Br?nsted酸篩選表明：使用具有大位阻取代基的催化劑A5時(shí)，三組分重排反應(yīng)以94% ee和55%的產(chǎn)率獲得了目標(biāo)產(chǎn)物4，但非對(duì)映選擇性不夠理想（編號(hào)2）。為進(jìn)一步提高反應(yīng)的收率和選擇性，對(duì)非手性Lewis酸和銅催化劑等反應(yīng)條件進(jìn)行篩選（編號(hào)5-14）。當(dāng)使用Dy(OTf)3為非手性Lewis酸催化劑，CuCl為銅催化劑時(shí)，可以收率92%，> 20/1 dr，94% ee得到目標(biāo)產(chǎn)物4（編號(hào)14）。控制實(shí)驗(yàn)顯示多催化劑各組分均為該不對(duì)稱重排反應(yīng)的必要條件（編號(hào)15-17）。▲圖3. Cu(I)/A5/Dy(III)協(xié)同催化合成含三氟甲基的手性環(huán)戊烯酮
確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)銅催化三組分不對(duì)稱重排反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察（圖3）。芳基/雜芳基取代呋喃端烯的苯環(huán)上取代基的位置與電性對(duì)反應(yīng)的手性控制沒(méi)有影響，均能以優(yōu)異的對(duì)映選擇性（91% - 94% ee）得到相應(yīng)產(chǎn)物（4-16）。烷烴取代的呋喃烯以及呋喃環(huán)溴代的烯烴同樣可以順利反應(yīng)（17-19）。使用含各種官能團(tuán)的缺電子芳胺，能得到83% - 95% ee，以及中等至良好的收率（20-31）。同時(shí)該方應(yīng)可以應(yīng)用于藥物或天然產(chǎn)物的后期官能團(tuán)修飾，包括：雙丙酮-D-葡萄糖、L-薄荷醇、萘普生、伊索克酸以及雌酮，高效、高立體選擇性地獲得目標(biāo)產(chǎn)物（33-37）。▲圖4. 光氧化還原和A5/Dy(III)協(xié)同催化合成含RF的環(huán)戊烯酮
為了構(gòu)建更為廣泛的氟烷基取代的手性多官能化環(huán)戊烯酮，作者隨后探索了呋喃烯烴與其他氟烷基自由基前體參與的重排反應(yīng)（圖4）。通過(guò)系統(tǒng)條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)：將mer-Ir(ppy)3作為可見(jiàn)光催化劑，組合使用手性Br?nsted酸A5和非手性Lewis酸催化劑Dy(OTf)3，可順利實(shí)現(xiàn)呋喃烯烴1a、鄰氯苯胺和廉價(jià)易得的BrCF2CO2Et的三組分重排，以94% ee、77%收率和18/1 dr生成目標(biāo)產(chǎn)物（38）。底物普適性研究表明：以BrCF2CO2Et為自由基前體，各類呋喃烯烴和缺電子芳胺均可順利反應(yīng)，生成對(duì)應(yīng)含CF2CO2Et的多官能化環(huán)戊烯酮產(chǎn)物（39-61）。值得注意的是，該催化體系可以兼容一系列含各類官能團(tuán)的二氟烷基自由基前體，包括：酮、酰胺、磷酸酯類等（62-70）。2-溴-2-硝基丙烷、α-溴-α,α-二烷基醚和α-溴-α-丙二酸甲酯等也可作為烷基自由基前體，生成結(jié)構(gòu)多樣、含有季碳手性中心的多官能化環(huán)戊烯酮（71-74）。同時(shí)，具有L-苯丙氨酸和L-薄荷醇等天然分子骨架的溴代二氟乙酸酯可以高效、高選擇性地轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)氟烷基取代產(chǎn)物（75和76）。▲圖5. 產(chǎn)物應(yīng)用拓展研究
接著，作者對(duì)部分三氟甲基取代的手性環(huán)戊烯酮進(jìn)行了衍生化研究，并合成了潛在生物活性分子和有用中間體77-81（圖5）。例如：Pd/C催化22加氫得到環(huán)戊酮77； 催化還原OTf取代化合物30可獲得脫OTf產(chǎn)物78；以α-鹵代酰胺為偶氮烯丙基陽(yáng)離子前體，可構(gòu)建具有連續(xù)三個(gè)相鄰立體中心的環(huán)戊基[b]哌嗪79；化合物31經(jīng)分子內(nèi)傅克烷基化生成環(huán)戊[f]吡咯[1,2-d][1,4]-二氮雜酮80。與此同時(shí)，通過(guò)還原/烷基化反應(yīng)，化合物22可轉(zhuǎn)化為含三氟甲基的hNK1拮抗劑類似物81。▲圖6. 中間體分離及控制實(shí)驗(yàn)
為了深入了解該反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了系列控制實(shí)驗(yàn)。在反應(yīng)體系中加入TEMPO，銅催化或光氧化還原引發(fā)的三組分反應(yīng)均被抑制（圖6A），可得到TEMPO捕獲產(chǎn)物，表明反應(yīng)涉及氟烷基自由基歷程。此外，作者成功分離到該類催化體系的反應(yīng)中間體INT-I和INT-II（圖6B-C）。當(dāng)使用單一的手性Br?nsted酸催化劑A5時(shí)，核磁實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)表明(E)-INT-II具有更高反應(yīng)活性，轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物53，然而活性較低的(Z)-INT-II轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物53的非對(duì)映異構(gòu)體Dia-53（圖6D，編號(hào)1和2）。僅在Dy(OTf)3的催化下，沒(méi)有重排產(chǎn)物生成，但中間體INT-II發(fā)生了Z/E異構(gòu)化，表明呋喃開(kāi)環(huán)是可逆的（圖6D，編號(hào)3和4）。當(dāng)使用Dy(OTf)3和A5作為雙催化劑時(shí)，(Z)-INT-II以40%的收率轉(zhuǎn)化為53（圖6D，編號(hào)6），對(duì)比與僅使用A5作為單催化劑時(shí)產(chǎn)出痕量產(chǎn)物53，進(jìn)一步表明Dy(OTf)3可促進(jìn)中間體INT-II發(fā)生Z/E異構(gòu)化，從而改善該反應(yīng)的非對(duì)映選擇性。▲圖7. 非線性效應(yīng)和動(dòng)力學(xué)研究
非線性效應(yīng)研究揭示了催化劑對(duì)映體純度與產(chǎn)物對(duì)映體純度之間的線性關(guān)系（圖7A），表明單個(gè)手性Br?nsted催化劑可能參與了對(duì)映體決定的過(guò)渡態(tài)。作者進(jìn)一步采用核磁實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和時(shí)間變量歸一化分析(VTNA)圖解法對(duì)A5催化(Z)-INT-II重排反應(yīng)進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)研究（圖7C-F）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示中間體INT-II與催化劑A5的反應(yīng)級(jí)數(shù)均為1級(jí)，表明反應(yīng)涉及的環(huán)戊二烯正離子中間體4π電環(huán)化過(guò)程既是速控又是對(duì)映異構(gòu)體決定步驟。
基于以上控制實(shí)驗(yàn)及動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，作者提出了該類自由基介導(dǎo)呋喃烯烴的三組分重排反應(yīng)的可能的反應(yīng)機(jī)理（圖8）。首先，Cu(I)與Br?nsted催化劑A5活化的Togni-I試劑通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移，生成手性磷酰胺陰離子穩(wěn)定的二價(jià)銅中間體和CF3自由基。然后，CF3自由基加成到呋喃烯烴產(chǎn)生對(duì)應(yīng)的烷基自由基，進(jìn)而被二價(jià)銅單電子氧化成含CF3的呋喃氧鎓離子中間體II。磷酰胺陰離子促進(jìn)芳胺親核加成形成III，進(jìn)一步通過(guò)呋喃開(kāi)環(huán)/異構(gòu)化反應(yīng)生成環(huán)戊二烯正離子中間體IV和V。此時(shí)，手性磷酰胺陰離子控制了對(duì)應(yīng)正離子中間體面選擇性，使隨后發(fā)生的4π電環(huán)化反應(yīng)的立體選擇性得到控制。另一方面，非手性Lewis酸催化劑Dy(OTf)3促進(jìn)中間體通過(guò)酮-烯醇互變異構(gòu)發(fā)生Z/E異構(gòu)化，使活性更高的中間體IV電環(huán)化過(guò)程成為反應(yīng)主要路徑，從而有效調(diào)控反映的非對(duì)映選擇性。對(duì)于光氧化還原/Dy(III)/A5接力催化過(guò)程，通過(guò)烷基溴代物與Ir(III)光催化劑在可見(jiàn)光促進(jìn)下發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移生成烷基自由基，進(jìn)而完成光氧化還原循環(huán)，生成關(guān)鍵的官能化呋喃氧鎓離子中間體（圖8B），進(jìn)而Dy(III)和A5協(xié)同催化重排反應(yīng)，其立體選擇性控制類似于銅催化體系（圖8A）。綜上所述，蔡云飛課題組報(bào)道了一種自由基介導(dǎo)的基于呋喃烯烴、芳胺和氟烷基自由基前體參與的不對(duì)稱三組分Piancatelli-型重排反應(yīng)。提供了一種簡(jiǎn)單高效構(gòu)建含氟烷基的手性多官能化環(huán)戊烯酮衍生物的方法。該多催化劑協(xié)同/接力催化策略可能為其他官能化呋喃氧鎓離子導(dǎo)向的重排反應(yīng)發(fā)展提供良好基礎(chǔ)。蔡云飛，重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院研究員、博士生導(dǎo)師。研究方向?yàn)椴粚?duì)稱合成，主要工作集中在基于多催化劑協(xié)同催化策略，開(kāi)發(fā)構(gòu)建多官能化呋喃氧鎓離子的新方法，發(fā)展呋喃氧鎓離子導(dǎo)向的不對(duì)稱重排反應(yīng)，并將這些方法應(yīng)用到具有生理活性或藥用價(jià)值分子的合成中。課題組同時(shí)開(kāi)展新型氮化碳復(fù)合材料的構(gòu)筑，及其在非均相光催化或金屬/光協(xié)同催化綠色有機(jī)合成中的應(yīng)用研究。歡迎報(bào)考課題組博士、碩士研究生。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c03119
