阻轉(zhuǎn)異構(gòu)是由于分子繞軸自由旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的，廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性分子和手性配體中。具有軸手性的C-C聯(lián)芳基化合物已經(jīng)得到較為廣泛的發(fā)展。但是對(duì)于具有軸手性的C-N聯(lián)芳基骨架的研究還比較罕見(jiàn)。軸手性C-N聯(lián)芳基骨架同樣存在于許多天然產(chǎn)物、藥物分子和手性配體中。合成這類(lèi)分子的策略主要有非對(duì)映選擇性的SNAr反應(yīng)、CPA催化的對(duì)映選擇性加成和環(huán)化反應(yīng)、雜芳烴的不對(duì)稱(chēng)C-H鍵活化以及金屬催化的炔烴的環(huán)化反應(yīng)。
金屬催化的N-芳基化是很有吸引力的策略之一。Kitagawa和Taguchi通過(guò)在Pb催化下實(shí)現(xiàn)了苯胺的N-芳基化得到了N-C壬二芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體并且具有高的ee值，但是在苯胺的鄰位上必須有叔丁基的存在。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)顧振華教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)分子內(nèi)的Ullman胺化反應(yīng)得到了阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的C-N聯(lián)芳基類(lèi)化合物。近期，Wencel-Delord課題組發(fā)表了使用Csp2-高價(jià)碘試劑作為C源，吲哚類(lèi)化合物作為N源，實(shí)現(xiàn)了分子間的Ullman C-N偶聯(lián)得到了軸手性C-N聯(lián)芳基化合物。然而通過(guò)芳基胺化反應(yīng)來(lái)生成軸手性C-N聯(lián)芳基化合物這一策略還尚未被發(fā)表。本文，青島大學(xué)的劉人榮教授團(tuán)隊(duì)使用脒類(lèi)作為起始原料在Pb催化下實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)的C-N鍵偶聯(lián)，通過(guò)Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)得到了N-C軸手性聯(lián)芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。由于脒類(lèi)存在互變異構(gòu)和Z/E異構(gòu)，對(duì)于對(duì)映選擇性的控制將成為一大難點(diǎn)。
首先對(duì)條件進(jìn)行優(yōu)化。通過(guò)簡(jiǎn)單的兩步就可以得到底物3a。使用I代替Br時(shí)，ee值有所下降。作者又對(duì)堿和配體進(jìn)行了篩選，最后確定的反應(yīng)的最佳條件為Pb(OAc)2(5 mol%) 做催化劑，L1 (7.5mol%) 為配體，Cs2CO3 (1.2 equiv.) 作堿，甲苯為溶劑在60℃下反應(yīng)18 h，以98%的產(chǎn)率和92%的ee值得到了目標(biāo)產(chǎn)物。將催化劑的量下降至2.5 mol%反應(yīng)收到的影響也不大。
在最佳反應(yīng)條件下，接著對(duì)底物進(jìn)行了拓展。在C-1號(hào)位上，使用CF2Cl或C2F2代替CF3時(shí)產(chǎn)率和ee值都有略微的下降，當(dāng)使用烷基或芳基取代時(shí)，產(chǎn)率和ee值都有明顯的下降。4a和4d的外消旋能壘分別為34.3和31.5 kcal/mol，這一結(jié)果也排除了熱力學(xué)的因素導(dǎo)致ee值的下降。接著對(duì)2-溴苯基上的R取代基進(jìn)行了探討，在鄰、間、對(duì)位上帶有吸電子或給電子取代基時(shí)都能以較高的產(chǎn)率和ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物，二取代的產(chǎn)物也能很好的兼容。對(duì)于苯胺上的R1取代基，當(dāng)去掉對(duì)位的-OMe僅保留鄰位的甲基或乙基時(shí)，產(chǎn)率會(huì)有略微的下降。當(dāng)鄰位甲基的鄰位和對(duì)位帶有不同取代基時(shí)的底物，也能較好地參與反應(yīng)。此外把鄰位的基團(tuán)拓展到萘基、四氫萘基或者鹵素原子取代等也能很好的反應(yīng)。但是當(dāng)?shù)孜镱?lèi)型為吲哚時(shí)，ee值大大下降，可能是由于空間位阻的減小。
受上述結(jié)果的啟發(fā)，作者使用開(kāi)發(fā)的策略進(jìn)一步擴(kuò)展了具有兩個(gè)手性N-芳基軸結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。作者首先得到5a在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行嘗試，以88%的產(chǎn)率，99% 的ee值以及>20:1的d.r.值得到了6a。當(dāng)2-溴苯基上帶有給電子取代基時(shí)，反應(yīng)效果良好，但是當(dāng)存在吸電子取代基時(shí)，非對(duì)映選擇性有所下降。此外1,5-萘基二脒也反應(yīng)良好，以高產(chǎn)率、高的對(duì)映選擇性和高的非對(duì)映選擇性得到了最終產(chǎn)物。
作者通過(guò)這一策略生成了藥物分子11。從簡(jiǎn)單易得的2-溴苯胺類(lèi)底物1t出發(fā)，通過(guò)兩步得到脒類(lèi)化合物，再通過(guò)本文發(fā)展的方法以90%的產(chǎn)率和94%的ee值得到10，經(jīng)過(guò)水解就可以生成11。通過(guò)類(lèi)似的方法可以得到4ah，在進(jìn)行Pb催化的C-O鍵偶聯(lián)就可以得到生物活性分子12。
作者還進(jìn)行了克級(jí)反應(yīng)，得到了1.16g的4a。為了證明脒在反應(yīng)中存在互變異構(gòu)，作者使用了13在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)，以85%的產(chǎn)率和88%的ee值得到了4a。
最后作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理，Pb(0)先與3a發(fā)生氧化加成得到Pb(Ⅱ)中間體A，去質(zhì)子化得到B和互變異構(gòu)體B’。通過(guò)從溴化物到脒的配體取代進(jìn)一步得到C或C'，由于苯胺上鄰位的取代基，C'具有更大的空間位阻，所以更易從位阻較小的C進(jìn)行反應(yīng)，C經(jīng)過(guò)還原消除就生成了最終產(chǎn)物。
綜上所述，本文發(fā)展了Pb催化脒的對(duì)映選擇性胺化反應(yīng)，來(lái)實(shí)現(xiàn)C-N鍵的構(gòu)建從而得到C-N聯(lián)芳基阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。此外可以通過(guò)這一策略得到具有兩個(gè)手C-N軸手性的1,4-和1,5-二苯并咪唑，并且具有高的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性。這一策略可以應(yīng)用于藥物分子和天然產(chǎn)物的合成中。
EnantioselectiveSynthesis of Atropisomeric Biaryls by Pd-Catalyzed Asymmetric Buchwald-HartwigAmination
10.1002/anie.202108747
