論文DOI：10.1021/jacs.1c06271
南京大學(xué)俞壽云課題組利用可見光氧化還原與鈀協(xié)同催化，以DIPEA或Hantzsch酯為有機均相還原劑，實現(xiàn)了溫和條件下自由基型高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性的C(sp3)–C(sp3)還原自偶聯(lián)反應(yīng)，高效的合成了一系列C2對稱性的高光學(xué)活性的1,5-二烯化合物。該類化合物是很有價值的合成中間體和潛在的手性配體。C-C鍵的選擇性構(gòu)建，特別是C(sp3)–C(sp3)鍵的立體選擇性構(gòu)建，一直是有機化學(xué)領(lǐng)域研究的重點。目前，過渡金屬催化的親核試劑與親電試劑的不對稱偶聯(lián)反應(yīng)在該領(lǐng)域已取得了長足的發(fā)展。但該策略往往需要預(yù)制的有機金屬（或類金屬）試劑作為親核試劑（Figure 1a，左）。過渡金屬催化的親電試劑與親電試劑的還原偶聯(lián)反應(yīng)則可以很好地克服這一缺點（Figure 1a，右）。近年來，過渡金屬催化的還原偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)取得了一定的發(fā)展，但高對映選擇性的C(sp3)–C(sp3)還原偶聯(lián)反應(yīng)一直沒有取得突破。該策略依賴于大劑量使用金屬單質(zhì)（如Zn或Mn）作為還原劑。新型還原條件和催化體系亟待開發(fā)。1,5-二烯化合物作為一類重要中間體廣泛地應(yīng)用于有機合成中，并且1,5-二烯骨架存在于許多具有重要生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中。C2對稱性的手性二烯化合物作為一類重要的手性配體，被廣泛應(yīng)用于過渡金屬催化的不對稱轉(zhuǎn)化中（Figure 1c）。過渡金屬催化的烯丙基親電試劑的不對稱還原自偶聯(lián)反應(yīng)是合成C2對稱性的手性1,5-二烯化合物最為直接高效的策略之一。但該策略非常具有挑戰(zhàn)性，有非常復(fù)雜的選擇性問題需要解決。該反應(yīng)存在五種選擇：化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性、Z/E選擇性、非對映選擇性、對映選擇性。五種選擇產(chǎn)生十種以上的異構(gòu)體，在眾多異構(gòu)體中高選擇地獲得單一的C2對稱性的BB（branched-branched）異構(gòu)體存在巨大挑戰(zhàn)（Figure 1b）。▲Figure 1. Transition metal-catalyzed C(sp3)–C(sp3) couplings.
南京大學(xué)俞壽云課題組一直致力于可見光氧化還原催化反應(yīng)的研究。近年來，該課題組在光氧化還原與鈀協(xié)同催化的不對稱烯丙基取代反應(yīng)領(lǐng)域取得了突破（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16914; ACS Catal. 2020, 10, 4710; Sci. China Chem. 2020, 63, 687; Sci. China Chem. 2020, 63, 637）。在這些前期的工作基礎(chǔ)上，作者設(shè)想能否利用可見光氧化還原與鈀協(xié)同催化的策略，以均相的有機還原劑來實現(xiàn)烯丙基親電試劑的不對稱還原自偶聯(lián)反應(yīng)，合成C2對稱性的手性1,5-二烯化合物（Figure 2）。▲Figure 2. Rationale for photoredox/Pd-cocatalyzed reductive homocoupling of allylic electrophiles.
作者選用烯丙基醋酸酯1a作為模板底物對猜想進行嘗試。首先作者以Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6（I, 1.0 mol %）為光敏劑，以Pd2(dba)3 (1.25 mol %)為鈀催化劑，以(R,R)-DACH-phenyl Trost Ligand (L1, 3 mol %)為手性配體，以Hantzsch酯為有機還原劑，以K2CO3為堿，以CH3CN為溶劑（4.0 mL），在室溫下使用45W藍(lán)光LED對反應(yīng)體系照射12小時后，順利地獲得了目標(biāo)產(chǎn)物2a，但對映選擇性，非對映選擇性和區(qū)域選擇性不夠理想（33% ee, 49:51 dr, 29:71 rr, Table 1, entry 1）。他們對配體進行了篩選（entries 1-5），增大配體位阻可以將反應(yīng)的對映選擇性提升至較高水平，GARPHOS配體L5可以取得更好的結(jié)果（>99% ee, >95:5 dr, 84:16 rr）。為了進一步提高反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性，他們對還原劑、光敏劑、堿、和溶劑量等反應(yīng)條件進行篩選（entries 6-13）。以DIPEA為還原劑，以Cs2CO3為堿，提高反應(yīng)濃度可以在保持對映選擇性的前提下進一步提高反應(yīng)產(chǎn)率和區(qū)域選擇性，最終他們以92%的分離收率，>99% ee的對映選擇性，>95:5 dr的非對映選擇性，>95:5 rr的區(qū)域選擇性獲得目標(biāo)產(chǎn)物（entry 13）。▲Table 1. Optimization of Reaction ConditionsaaReaction conditions: a solution of 1a (0.2 mmol), reductant (0.3 mmol), base (0.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.25 mol %), ligand (3 mol %), and photocatalyst (1 mol %) in CH3CN (4.0 mL) was irradiated by a 45 W blue LEDs for 12 h. bYields, diastereomeric ratios (dr), and regiomeric ratios (rr) were determined by GC analysis. cEnantiomeric excess (ee) values were determined by HPLC on a chiral stationary phase. dThe reaction was run in 2.0 mL of CH3CN. eIsolated yield.
確定好最優(yōu)條件后，作者對反應(yīng)的底物適用性進行考察。他們首先對單取代醋酸烯丙基酯進行了拓展（Figure 3）。芳環(huán)上給電子基取代和吸電子基取代醋酸烯丙基酯均能順利地進行不對稱還原自偶聯(lián)反應(yīng)，高區(qū)域選擇性，非對映選擇性和對映選擇性地獲得C2對稱性的手性1,5-二烯化合物。總體而言，給電子基取代的醋酸烯丙基酯較吸電子基取代的醋酸烯丙基酯活性和選擇性要好。▲Figure 3. Scope of monosubstituted allyl acetates. Reaction conditions: a solution of 1 (0.2 mmol), DIPEA (0.3 mmol), Cs2CO3 (0.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.25 mol %), ligand L5 (3 mol %), and photocatalyst I (1 mol %) in CH3CN (2.0 mL) was irradiated by a 45 W blue LEDs for 12 h. Isolated yields are presented, and ee values were determined by HPLC on a chiral stationary phase. The diastereoselectivity and regioselectivity were determined by 1H NMR. Unless otherwise noted, rr > 95:5.
單取代的烯丙基底物在烯丙基-烯丙基偶聯(lián)反應(yīng)中已經(jīng)獲得了廣泛的發(fā)展，但1,3-非對稱取代的烯丙基底物在該反應(yīng)中的應(yīng)用一直沒有取得突破。兩大主要原因限制了它們在該類反應(yīng)中的應(yīng)用：（2）該類底物的動態(tài)動力學(xué)轉(zhuǎn)化（DyKAT）難以實現(xiàn)。他們隨后對多取代醋酸烯丙基酯進行了拓展（Figure 4）。將還原劑換為Hantzsch酯，1,3-非對稱取代的醋酸烯丙基酯、環(huán)狀醋酸烯丙基酯、1,2,3-三取代的醋酸烯丙基酯以及1,3-芳香取代的醋酸烯丙基酯均能很好地適用于該反應(yīng)。▲Figure 4. Scope of polysubstituted allyl acetates. Reaction conditions: a solution of 3 (0.2 mmol), HE (0.3 mmol), Cs2CO3 (0.3 mmol), Pd2(dba)3 (1.25 mol %), ligand L5 (3 mol %), and photocatalyst I (1 mol %) in CH3CN (2.0 mL) was irradiated by a 45 W blue LEDs for 12 h. Isolated yields are presented, and ee values were determined by HPLC on a chiral stationary phase. The diastereoselectivity and regioselectivity were determined by 1H NMR. Unless otherwise noted, rr > 95:5 and E/Z > 95:5. aDIPEA was used. bL2 was used.
為了進一步證明該反應(yīng)的實用性，作者進行了克級放大實驗（Figure 5a），手性產(chǎn)物2s的衍生化實驗（Figure 5b）。值得一提的是手性產(chǎn)物2t可以直接作為手性配體，實現(xiàn)Rh催化的不對稱芳基化反應(yīng)，以較高的對映選擇性獲得芳基化產(chǎn)物（Figure 5c）。▲Figure 5. Scaled-up experiments and synthetic applications.
為了進一步研究該反應(yīng)的機理，作者進行了一系列控制實驗（Figure 6）。光照、光敏劑和鈀催化劑均為該反應(yīng)的必要條件。光敏劑熒光淬滅實驗表明，淬滅激發(fā)態(tài)光敏劑的是還原劑DIPEA，該反應(yīng)為還原淬滅。▲Figure 6. Control experiments and Stern-Volmer fluorescence quenching experiments.
烯丙基醋酸酯1a’（Figure 7a, eq 1）以及1a與1a’的等量混合物（Figure 7a, eq 2）在模板反應(yīng)條件下可以獲得與1a相似的結(jié)果。直接使用預(yù)制備的烯丙基鈀中間體17進行該反應(yīng)時也可以順利地獲得相應(yīng)的自偶聯(lián)產(chǎn)物（Figure 7a, eq 3）。這些現(xiàn)象表明烯丙基鈀是該反應(yīng)的關(guān)鍵中間體。向該反應(yīng)中加入自由基捕獲劑TEMPO時，顯著地抑制了反應(yīng)的進行（Figure 7b, eq 4）。同時可以分離獲得烯丙基自由基被TEMPO捕獲的產(chǎn)物18。向烯丙基鈀中間體的自偶聯(lián)反應(yīng)中加入TEMPO，也可以獲得烯丙基自由被TEMPO捕獲的產(chǎn)物19（Figure 7b, eq 6）。這些現(xiàn)象表明該反應(yīng)過程中有烯丙基自由基產(chǎn)生。氧化還原電位的測定表明烯丙基自由基更可能產(chǎn)生于烯丙基鈀的單電子還原，而不是烯丙基醋酸酯的單電子還原。▲Figure 7. Mechanistic investigations.
作者提出了可能的反應(yīng)機理（Figure 8）?；鶓B(tài)的光敏劑Ir(III)吸收可見光躍遷至激發(fā)態(tài)Ir(III)*，進而被還原劑DIPEA淬滅生成低價態(tài)光敏劑Ir(II)。Ir(II)還原烯丙基鈀中間體A生成Pd(I)中間體B或Pd(0)以及烯丙基自由基C。Pathway A: B與另一分子烯丙基醋酸酯1發(fā)生氧化加成生成Pd(III)中間體D或D’；Pathway B：烯丙基自由基C被另一分子烯丙基鈀中間體A捕獲生成Pd(III)中間體D或D’。D或D’經(jīng)還原消除生成自偶聯(lián)產(chǎn)物2和Pd(I)中間體E，最后單電子還原E再生Pd(0)。▲Figure 8. Proposed mechanism.
南京大學(xué)俞壽云課題組利用可見光氧化還原與鈀協(xié)同催化，以DIPEA或Hantzsch酯為有機均相還原劑，實現(xiàn)了溫和條件下自由基型高區(qū)域選擇性和立體選擇性的C(sp3)–C(sp3)還原自偶聯(lián)反應(yīng)，高效的合成了一系列C2對稱性的高光學(xué)活性的1,5-二烯化合物。該反應(yīng)具有官能團容忍性好、底物普適性廣和結(jié)果優(yōu)異等特點。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，張洪浩博士為該論文的第一作者。https://hysz.nju.edu.cn/yusy/https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c06271
