鈀催化的不對稱烯丙基取代反應(yīng)為烯丙基C?X鍵的不對稱構(gòu)筑提供了有效的方法。這種反應(yīng)延伸到了烯丙基C?O鍵的合成，因為該類化合物在生物活性物種應(yīng)用方面非常廣泛。雖然已經(jīng)有報道了芳氧基C?O的構(gòu)建的例子，但通過這些反應(yīng)構(gòu)建脂肪族二烷基C?O鍵通常是具有挑戰(zhàn)性的，通常區(qū)域選擇性都非常差。Trost等人開發(fā)了一種巧妙的方法，即形成硼酸鹽絡(luò)合物，使得異戊二烯氧化物和乙烯基碳酸酯可以有效地烯丙基醚化。但該類方法僅限于底物的烯丙基醚化反應(yīng)。目前利用易獲得的原料在無添加劑、溫和的條件下進(jìn)行的催化不對稱O-烯丙化反應(yīng)仍然很少見。
來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的黃漢民教授報道了利用鈀催化的共軛雙烯的不對稱氨甲基化醚化反應(yīng)，該反應(yīng)可以有效地實現(xiàn)仲脂肪醇和水的不對稱O-烯丙基化反應(yīng)。機理研究表明，醇與原位引入的氨甲基部分之間的氫鍵作用是促進(jìn)醇與π-烯丙基鈀的親核加成反應(yīng)的關(guān)鍵(Scheme 1C)。
首先作者對條件進(jìn)行了篩選，開始作者使用了化學(xué)計量學(xué)的鈀配合物與底物進(jìn)行反應(yīng)，以24%產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物。隨后以催化量的催化劑以86的產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物，在亞膦酰胺配體L10以83%的產(chǎn)率和90%的ee值得到了目標(biāo)產(chǎn)物4。
在確定了最初的條件后，作者又對其他的底物條件進(jìn)行了篩選。研究了醇和不同取代的二芐胺，以60?90%的產(chǎn)率和84?93%的ee值生成了相應(yīng)的烯丙基1，3-氨基醚(table 1，entry1?13)。芳環(huán)上的空間效應(yīng)和電子效應(yīng)都對催化體系產(chǎn)生了微妙的影響。與芳環(huán)上含吸電子基團的N，O-縮醛(9?12)相比，含給電子基的芐胺縮醛具有更高的產(chǎn)率和對映體選擇性(13?15)。但是，隨著苯環(huán)上空間位阻的增加，對映體選擇性降低，而產(chǎn)率保持不變(16)。
隨后對各種二烯底物進(jìn)行了拓展，結(jié)果表明，含有鹵素、羧酸鹽、三氟甲基、氰基和烷基等各種取代基的芳基丁二烯均與反應(yīng)條件相容，產(chǎn)物對映體選擇性在80%~97%ee之間，產(chǎn)率最高為87%(18?30)。通過計算確定20的絕對構(gòu)型為(S)。此外，2-噻吩基、2-萘基和酯基1，3-丁二烯都是該轉(zhuǎn)化的適宜底物(31?33)。具有挑戰(zhàn)性的烷基取代丁二烯也可以以40%的收率轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)品34，并具有中等的對映選擇性。
作者對該反應(yīng)的進(jìn)一步研究表明，當(dāng)以二氯甲烷為溶劑時，當(dāng)量的乙醇也可以有效地促進(jìn)該轉(zhuǎn)化。一系列簡單的醇，包括取代芐醇、呋喃-2-基甲醇、2-苯基-1-醇和3-苯基-1-醇都在這些改進(jìn)的反應(yīng)條件下進(jìn)行了反應(yīng)，得到相應(yīng)的1，3-氨基醚35?42，產(chǎn)率為52- 81%，對映體選擇性ee值91?94%。具有酮、氰基、酯、N-對甲苯磺基和烯基官能團的官能化醇都具有很好的耐受性，得到了所需的1，3-氨基醚43?49。更具挑戰(zhàn)性的仲醇也可以順利地得到所需的產(chǎn)物(7、50和53)。此外，天然產(chǎn)物衍生的手性醇和乙二醇也是合適的底物，目標(biāo)產(chǎn)物具有良好的立體選擇性(51?56)。
作者進(jìn)一步探索了以水為親核劑合成烯丙基1，3-氨基醇的可行性，可用于合成多種藥物和天然產(chǎn)物。以Pd(acac)2為催化劑前體，Cu(OTf)2為助催化劑，L10為配體，以54%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物60，ee=98%。60使用鈀碳還原，然后用(Boc)2O保護氨基，可以順利地得到61。此外，產(chǎn)品37還通過Heck偶聯(lián)環(huán)化得到手性雙取代異色素62。
為了了解反應(yīng)的機制，作者進(jìn)行了一系列實驗。首先，與Xantphos和MeOH(10當(dāng)量)進(jìn)行化學(xué)計量反應(yīng)，沒有觀察到所需的官能化產(chǎn)物63(Scheme 4a)。在不同堿存在下，以PhI為底物的催化反應(yīng)也不能生成C?O鍵產(chǎn)物(Scheme 4b)。這些結(jié)果表明，氨甲基部分在促進(jìn)C?O鍵的形成中起著關(guān)鍵作用。為了進(jìn)一步揭示這一關(guān)鍵作用主要是通過氨基與鈀催化劑的螯合作用，還是通過醇與氨基之間的氫鍵作用，作者分別研究了乙醇和CF3CH2OH的反應(yīng)動力學(xué)行為?？紤]到較高的親核性，與乙醇的反應(yīng)速度應(yīng)該比與CF3CH2OH的反應(yīng)速度快得多。但是，方案4c中的反應(yīng)清楚地表明，CF3CH2OH表現(xiàn)出比乙醇更好的反應(yīng)活性。作者推測，氨甲基化的π-烯丙基鈀物種與CF3CH2OH之間較強的氫鍵相互作用可能有助于其反應(yīng)活性的提高，因為CF3CH2OH是比EtOH更好的氫鍵供體。合成了一個新的鈀-膦酰胺配合物65，以獲得反應(yīng)物種的進(jìn)一步信息(Scheme 4e)，并通過X射線晶體分析對其進(jìn)行了明確的表征。表明只有一個亞磷酰胺配體和一個鈀物種參與了對映選擇性的決定步驟。
10.1021/jacs.1c06144
