光氧化還原催化的出現(xiàn)不僅重新激發(fā)了合成界對(duì)自由基化學(xué)的興趣，還促進(jìn)了類似分支的發(fā)展，例如金屬光氧化還原催化（MacMillan. Chem. Rev. 2013, 113, 5322–5363）。在該領(lǐng)域，通過光催化方式產(chǎn)生的自由基被過渡金屬催化劑捕捉，進(jìn)而構(gòu)建碳-碳和碳-雜原子鍵。由于具有較高的原子經(jīng)濟(jì)型，光催化C(sp3)?H鍵的官能團(tuán)化得到眾多化學(xué)家的青睞。其中Martin課題組（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 12200–12209）和MacMillan課題組（Nature 2018, 560, 70–75）分別發(fā)表了實(shí)現(xiàn)C(sp3)?H 鍵直接芳基化的方法。在這兩種情況下，二苯甲酮或十鎢酸鹽陰離子用于激活非常穩(wěn)定的烷基鍵，包括活化和未活化的 C(sp3)-H 鍵。與此同時(shí)，Doyle課題組（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 14059?14063）報(bào)告了使用銥光催化劑和鎳(0)配合物作為過渡金屬催化劑實(shí)現(xiàn)C(sp3)?H鍵直接?；姆椒ā５@些方法都需要較長的反應(yīng)時(shí)間（12?48 h）。近日，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Timothy Noel課題組將連續(xù)流動(dòng)環(huán)境與高光子通量光源相結(jié)合，快速高效地實(shí)現(xiàn)了C(sp3)?H鍵的?；头蓟磻?yīng)。該方法能夠?yàn)檎麄€(gè)反應(yīng)混合物提供強(qiáng)烈而均勻的照射，這大大提高了反應(yīng)速率，反應(yīng)時(shí)間縮短為5-15 min。該研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202108987）。
作者用環(huán)己烷和4-甲氧基苯甲酰氯為模板底物，通過對(duì)光催化劑TBADT的用量、鎳絡(luò)合物的種類和用量、堿的種類、光的強(qiáng)度等條件進(jìn)行篩選，最后確定最優(yōu)反應(yīng)條件為：在室溫氬氣氛圍和144 WLED（λ= 365 nm）光照下，3 mol%的TBADT、10 mol%的鎳絡(luò)合物I、1.1 equiv二甲基吡啶以及底物以1 mL/min的流速泵入Signify反應(yīng)器，在反應(yīng)器末端收集純化，最終以65%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物1（Table 1）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者對(duì)底物的普適性進(jìn)行考察。首先作者對(duì)酰氯底物進(jìn)行拓展。當(dāng)芳環(huán)上鄰、間、對(duì)位上有取代基時(shí)反應(yīng)均可以進(jìn)行，同時(shí)芳環(huán)上可兼容給電子基甲氧基以及吸電子基氟原子和三氟甲基，值得一提的是烷基的酰氯在該條件下也能夠反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。接下來作者對(duì)烷基底物進(jìn)行拓展。使用環(huán)戊烷能夠以優(yōu)異的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物，同時(shí)反應(yīng)體系可以兼容砜基、羰基、酯基。降冰片烷選擇性地在二級(jí)C?H鍵處反應(yīng)，而不是在活性更高的三級(jí)C?H鍵處反應(yīng)，可能是由于TBADT龐大的空間位阻可以區(qū)分不同的C(sp3)?H鍵。讓人興奮的是，反應(yīng)條件適用于活潑的二級(jí)烷基溴化物和環(huán)外雙鍵（Scheme 1）。
Scheme 1: Investigated the generality of thisphotocatalytic acylation protocol.
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者期望該反應(yīng)條件能夠改善Martin和MacMillan等課題組報(bào)告的芳基化過程中反應(yīng)時(shí)間較長這一局限。經(jīng)過簡單的條件優(yōu)化，作者將反應(yīng)時(shí)間從12-48小時(shí)縮短到15-30分鐘。帶有各種吸電子取代基的芳環(huán)、雜芳環(huán)和給電子取代基的芳環(huán)都可以迅速反應(yīng)得到相應(yīng)的產(chǎn)物。呋喃和Boc保護(hù)的吡咯均能參與該反應(yīng)。香紫蘇內(nèi)酯和降龍涎香醚這些復(fù)雜天然產(chǎn)物的后期功能化證實(shí)了該方法的合成實(shí)用性（Scheme 2）。
Scheme 2: Investigated the generality of this photocatalytic arylation protocol.
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者繪制時(shí)間與產(chǎn)物1產(chǎn)率的曲線來比較流動(dòng)反應(yīng)和批量反應(yīng)之間的速率差別，發(fā)現(xiàn)流動(dòng)反應(yīng)在五分鐘內(nèi)完成，但批量反應(yīng)至少需要12小時(shí)。作者進(jìn)一步探究光照強(qiáng)度對(duì)反應(yīng)速率的影響，發(fā)現(xiàn)相同時(shí)間下，光照越強(qiáng)反應(yīng)速率越快。最后作者分別完成流動(dòng)反應(yīng)和批量反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)KIE都等于1.8，說明流動(dòng)反應(yīng)和批量反應(yīng)只是反應(yīng)速率不一樣，反應(yīng)機(jī)制一樣。通過研究，作者認(rèn)為在流動(dòng)反應(yīng)中使用更高的光照強(qiáng)度可以促進(jìn)C(sp3)?H鍵的活化從而提高整體反應(yīng)的速率。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小結(jié)：荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Timothy Noel教授團(tuán)隊(duì)將連續(xù)流動(dòng)環(huán)境與高光子通量光源相結(jié)合，快速高效地實(shí)現(xiàn)C(sp3)?H鍵的?；头蓟?。流動(dòng)環(huán)境為整個(gè)反應(yīng)混合物提供強(qiáng)烈而均勻的光照，這大大提高了反應(yīng)速率，反應(yīng)時(shí)間縮短為5-15 min。該反應(yīng)的條件溫和，顯示出良好的官能團(tuán)耐受性和高區(qū)域選擇性，可用于各種復(fù)雜的天然產(chǎn)物的后期修飾。動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)研究表明，流動(dòng)環(huán)境和強(qiáng)大光源的結(jié)合會(huì)影響反應(yīng)的整體速率，但不會(huì)影響反應(yīng)機(jī)制。
