烯酰胺的用途廣泛，它可以用于過渡金屬催化、光化學(xué)或不對(duì)稱催化中。之前已有幾種制備烯酰胺的方法的報(bào)道，但底物通常需要預(yù)官能化。然而，制備烯酰胺的最直接方法是酰胺的N-脫氫氧化反應(yīng)。盡管目前直接去飽和形成烯氨基甲酸酯的方法已趨成熟，但從碳酰胺轉(zhuǎn)化成烯酰胺的策略仍難以實(shí)現(xiàn)（Scheme 1A）。近年來，親電的酰胺活化已成為克服酰胺固有的低親電性的有效策略，尤其是三氟甲烷磺酸酐和吡啶堿的組合可以促使羰基及其α-位發(fā)生官能化（Scheme 1B）。然而，酰胺的N-官能化仍未有報(bào)道。近日，奧地利維也納大學(xué)Nuno Maulide教授課題組利用LiHMDS與Tf2O實(shí)現(xiàn)了酰胺的N-脫氫氧化反應(yīng)，一步制備了多種烯酰胺衍生物。LiHMDS與Tf2O在體系中既是親電活化劑又是氧化劑。該方法具有新穎高效、操作簡單、底物范圍廣等特點(diǎn)。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c04363）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者以酰胺1a作為模型底物，對(duì)反應(yīng)進(jìn)行大量的條件篩選，最終確定在LiHMDS與Tf2O作用下，1a在乙醚中反應(yīng)能以89%的收率得到產(chǎn)物2a（Table 1, entry 1）。值得注意的是，其他的堿幾乎沒有反應(yīng)活性（entries 2-5）。先添加LiHMDS，后加入Tf2O是反應(yīng)成功的關(guān)鍵，當(dāng)先加入Tf2O時(shí)，產(chǎn)物收率會(huì)明顯降低（entry 8）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最佳反應(yīng)條件下，作者研究了酰胺的適用范圍（Scheme 2）。氮上有不同大小的環(huán)取代基的酰胺能以良好到優(yōu)異的收率獲得產(chǎn)物（2a-2g）。雜原子取代基、雙環(huán)以及酯基等具有良好的耐受性。重要的是，在其他氧化方法中很少報(bào)道的非環(huán)狀酰胺也適用于該方法，并且單一地形成E-烯酰胺（2h-2j）。另外，不對(duì)稱的酰胺（2k-2r）更傾向于在氮取代基位阻較小的位置脫氫。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者考察了芳酰胺上苯環(huán)取代基的底物范圍（Scheme 3）。在苯環(huán)不同位置含有給電子或吸電子基的酰胺都能順利發(fā)生脫氫反應(yīng)，以27%-79%的收率得到產(chǎn)物（4a-4r）。多種官能團(tuán)如異丙基、乙烯基、硫醇和氰基等都是兼容的。重要的是，二茂鐵以及非布索坦衍生的酰胺也能以適中的收率生成相應(yīng)的N-脫氫產(chǎn)物4u和4v，這進(jìn)一步證明了該反應(yīng)的合成實(shí)用性。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
烯酰胺作為合成砌塊用途廣泛，它可以經(jīng)Diels?Alder反應(yīng)、[2+2]環(huán)加成、Nazarov環(huán)化等反應(yīng)構(gòu)建多環(huán)產(chǎn)物5a-5d和5f，或者在金屬催件下進(jìn)行官能化反應(yīng)得到有價(jià)值的產(chǎn)物5e和5g。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于機(jī)理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者提出了合理的反應(yīng)機(jī)制。Tf2O將酰胺活化為三氟甲磺酸亞胺，進(jìn)而酸化成N-α-氫。隨后發(fā)生去質(zhì)子化/消除步驟釋放出三氟甲磺酸根陰離子7和中間體10或11，最后經(jīng)消除得到烯酰胺產(chǎn)物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：作者利用親電的酰胺活化策略實(shí)現(xiàn)了酰胺的氧化脫氫反應(yīng)，這為烯酰胺的制備提供了新方法。這是首個(gè)一步合成N-環(huán)狀和非環(huán)狀烯酰胺的例子，并且無需對(duì)底物進(jìn)行預(yù)官能化。
