在現(xiàn)代有機合成化學(xué)中，鈀催化的碳-碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)是必不可少的成鍵手段。在大多數(shù)典型的例子中，這兩個基團分別從有機鹵化物和預(yù)先生成的金屬有機化合物轉(zhuǎn)移到鈀(II)上，且轉(zhuǎn)移的有機基團直接偶聯(lián)形成新的C-C鍵。
近年來，有機化學(xué)家們致力于通過閉環(huán)（Figure 1A）或開環(huán)（Figure 1B）來發(fā)展交叉偶聯(lián)反應(yīng)。非活化烯烴的不對稱分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)作為一種閉環(huán)反應(yīng)，為含有季碳中心的手性環(huán)化合物的合成提供了一種有力而直接的方法。典型的反應(yīng)包括：鎳或銅催化烯烴串聯(lián)的芳基硼化物與有機鹵化物的環(huán)化/交叉偶聯(lián)反應(yīng)；Ni催化烯烴串聯(lián)的芳基鹵化物與親電試劑的還原偶聯(lián)反應(yīng)；Pd催化烯烴串聯(lián)的芳基鹵化物與硼酸和炔烴的串聯(lián)Heck/交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在這其中，Pd催化烯烴串聯(lián)的芳基重氮鹽的高對映選擇性反應(yīng)目前已經(jīng)被實現(xiàn)（Figure 1A）。盡管取得了這些顯著的成就，但是烯烴的高對映選擇性和高原子經(jīng)濟性的雙官能化反應(yīng)探索仍處于起步階段。
在過渡金屬作用下，張力環(huán)可以通過C-C鍵活化實現(xiàn)擴環(huán)或開環(huán)反應(yīng)。例如，苯并環(huán)丁醇可以通過C-C鍵的裂解發(fā)生一系列轉(zhuǎn)化（Figure 1B）。基于此，商丘師范大學(xué)劉瀾濤教授和京都大學(xué)Masahiro Murakami教授聯(lián)合報道了一個鈀催化的芳基鹵化物與苯并環(huán)丁醇的高化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和對映選擇性的關(guān)環(huán)/開環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)以較高的對映選擇性實現(xiàn)非活化烯烴的雙芳基化反應(yīng)。為高對映選擇性地實現(xiàn)含季碳中心的2,3-二氫苯并呋喃化合物的合成提供了一種簡便的方法（Figure 1C）。相關(guān)成果發(fā)表在ACS Catal. 2021, 11, 8942–8947上。
（圖片來源：ACS Catal.）
作者首先以烯烴串聯(lián)的芳基鹵化物1a和苯并環(huán)丁醇2a作為模板底物進行條件篩選。當反應(yīng)在Pd(allyl)Cp（5 mol%）為催化劑，L9（10 mol%）為配體，Cs2CO3作為堿，甲苯作為溶劑，65 ℃的條件下進行時，可以以85%的產(chǎn)率和95%的ee值得到產(chǎn)物3aa（Table 1）。
（圖片來源：ACS Catal.）
隨后，作者對該反應(yīng)的底物適應(yīng)范圍進行探索。首先對一系列帶有不同R基的苯并環(huán)丁醇進行嘗試，結(jié)果表明反應(yīng)具有較好的底物適應(yīng)性和官能團兼容性（Table 2）。其中產(chǎn)物3ea的絕對構(gòu)型通過單晶衍射實驗證實（CCDC: 2077588）。
（圖片來源：ACS Catal.）
接著作者又對苯并環(huán)丁醇芳環(huán)上的取代基效應(yīng)進行探索。芐氧基以及鹵素等官能團均可兼容此反應(yīng)體系。值得注意的是，利用3,3-二取代的環(huán)丁醇2m也可以實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以42%的產(chǎn)率和93%的ee值得到產(chǎn)物3dg（Table 3）。
（圖片來源：ACS Catal.）
接下來作者對不同烯烴串聯(lián)的芳基鹵化物的底物適應(yīng)性進行探索，實驗結(jié)果均良好。值得注意的是，利用此方法可以簡便地實現(xiàn)具有生物活性的3en的合成。其可以作為潛在的大麻素受體（CB2）激動劑來使用。
（圖片來源：ACS Catal.）
最后，作者提出了可能的反應(yīng)機理 （Figure 2）。首先Pd0與C-I鍵發(fā)生氧化加成得到芳基鈀中間體A。隨后通過高對映選擇性的碳鈀化過程得到中間體B。接著B通過配體交換得到中間體C。接下來C通過區(qū)域選擇性的β-C消除開環(huán)過程得到中間體D。最后利用還原消除得到產(chǎn)物3aa并再生Pd0物種。
（圖片來源：ACS Catal.）
總結(jié)：
商丘師范大學(xué)劉瀾濤教授和京都大學(xué)Masahiro Murakami教授發(fā)展了一種鈀催化不對稱關(guān)環(huán)/開環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)了非活化烯烴的高對映選擇性雙芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，為手性2,3-二氫苯并呋喃化合物的合成提供了一種簡便的方法。
