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細(xì)胞內(nèi)聚合反應(yīng)作為新興技術(shù)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞行為等方面極具潛力，但由于細(xì)胞環(huán)境的復(fù)雜性使該技術(shù)的發(fā)展仍然具有挑戰(zhàn)性。細(xì)胞環(huán)境中有豐富的生物大分子和活性物種，充滿了未知和機遇。將化學(xué)反應(yīng)從實驗室轉(zhuǎn)移到細(xì)胞微環(huán)境被認(rèn)為是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞活動的強有力的工具。目前關(guān)于細(xì)胞內(nèi)化學(xué)聚合反應(yīng)的報道依然很少，但該領(lǐng)域的發(fā)展將會為化學(xué)家理解分析和調(diào)節(jié)細(xì)胞世界提供巨大的可能性。

近日，清華大學(xué)許華平教授在JACS上發(fā)表了題為“Oxidative Polymerization in Living Cells”的研究論文，發(fā)展了一種新穎的、可在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的、無需外界刺激的氧化聚合反應(yīng)。該聚合反應(yīng)由細(xì)胞內(nèi)活性氧 (ROS)的觸發(fā)，因此能夠有選擇性的在癌細(xì)胞內(nèi)進行并通過獨特的自放大機理誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

圖1 用于氧化聚合反應(yīng)的碲納米材料(TNRs)的合成與表征。a 含碲分子的氧化聚合反應(yīng)；b TNRs的合成過程；c (HO?EG₄?C₆)₂?Te，用于制備TNRs的有機碲化物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；d TEM成像；d 動態(tài)光散射(DLS)表征結(jié)果；f  X射線衍射光電子能譜。

圖2 TNR的原位氧化聚合反應(yīng)。a 原位聚合反應(yīng)過程的示意圖；b TNR與H₂O₂反應(yīng)后的聚合物的核磁表征；c 用凝膠滲透色譜(GPC)分析TNR與100 μM H₂O₂分別反應(yīng)6、12、18和24 h后的聚合物，反應(yīng)24 h后的分子量為6.3 kDa (PDI = 1.53)；d 碲結(jié)合能的變化表明發(fā)生了聚合反應(yīng)過程；e TNRs與H₂O₂在水溶液中反應(yīng)不同時間后的照片，證明了氧化聚合反應(yīng)在不斷發(fā)生；f 反應(yīng)不同時間后的DLS結(jié)果；g 反應(yīng)不同時間后的TEM圖像。

圖3 細(xì)胞內(nèi)氧化聚合反應(yīng)誘導(dǎo)的選擇性抗癌作用。a HepG2細(xì)胞與不同濃度TNRs孵育24 h后的Calcein/PI染色(綠色為活細(xì)胞，紅色為死細(xì)胞)；b L02和HepG2細(xì)胞與不同濃度TNRs孵育24 h后的的細(xì)胞活力；c其他細(xì)胞系與不同濃度TNRs孵育24 h后的的細(xì)胞活力；TNRs在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞之間具有選擇的細(xì)胞毒性。d L02和HepG2細(xì)胞經(jīng)不同劑量的H₂O₂預(yù)處理6 h，再與TNRs孵育24 h后細(xì)胞活力的變化，結(jié)果表明該聚合反應(yīng)是ROS觸發(fā)的。e流式細(xì)胞術(shù)分析不同條件處理的HepG2細(xì)胞內(nèi)的ROS；f 不同條件處理后細(xì)胞內(nèi)硫氧還蛋白還原酶(TrxR)和(g)谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPx4)的酶活性；h 不同條件處理后HepG2細(xì)胞的共聚焦成像 (綠色為ROS，藍(lán)色為細(xì)胞核)。I 蛋白免疫印跡實驗表明，與TNRs孵育后細(xì)胞內(nèi)TrxR和GPx4表達(dá)下調(diào)。

圖4 細(xì)胞內(nèi)聚合反應(yīng)選擇性抗癌作用的機理研究。a 癌細(xì)胞自循環(huán)和自放大過程示意圖。HepG2細(xì)胞分別與10 μg mL ^-1 (b)和20 μg mL ^-1 (c)的TNRs孵育12 h后的TEM圖像，紅色箭頭標(biāo)記了TNRs的位置，結(jié)果顯示濃度越大，其尺寸也顯著增大。d HepG2細(xì)胞經(jīng)不同條件處理12 h后使用JC-1染色的共聚焦熒光成像圖，表明ROS破壞了線粒體膜電位。(e) 蛋白免疫印跡實驗表明該過程為ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程。

圖5 細(xì)胞內(nèi)氧化聚合反應(yīng)用于體內(nèi)癌癥治療。a 不同條件處理組腫瘤的照片；b HepG2 -荷瘤小鼠(n = 5)靜脈注射PBS(對照組)或不同藥劑后的相對腫瘤生長曲線；c治療過程中不同組HepG2荷瘤小鼠的體重變化；d 靜脈注射各種藥物24小時后腫瘤切片的共聚焦熒光成像，用ROS探針(DHE)染色；e H&E染色的不同組腫瘤切片圖像；f 通過末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP末端標(biāo)記(TUNEL)染色對不同組的腫瘤切片進行共聚焦熒光成像。實驗結(jié)果證明該方法可以用于體內(nèi)癌癥治療。

本工作報道了一種能夠在活細(xì)胞內(nèi)發(fā)生聚合反應(yīng)的新策略，結(jié)合了有機碲化物的配位能力和超靈敏氧化反應(yīng)性。這種反應(yīng)可以在癌細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境中發(fā)生，選擇性誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。與以前的方法不同，該聚合方法不需要高濃度的單體，也不需要外界刺激來進行反應(yīng)，它可以通過簡單地利用細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境來啟動和維持。這種方法將拓展細(xì)胞內(nèi)聚合反應(yīng)的領(lǐng)域，為在體內(nèi)選擇性操控細(xì)胞行為提供更多思路。

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c04821

許華平，清華大學(xué)化學(xué)系教授。研究領(lǐng)域為含硒/碲高分子，主要集中在含硒聚合物的制備和其獨特的刺激響應(yīng)和動態(tài)特性，以及其在適應(yīng)性和生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域的多種應(yīng)用。

編輯：陳朋飛

審核：曹琳歆