由過渡金屬催化的烯烴的不對稱雙官能化已被認(rèn)為是構(gòu)建手性分子的有力工具。過去的大多數(shù)研究集中在芳基的鏈烯上，其中引入了剛性的芳環(huán)以提高選擇性（Scheme 1a）。盡管在過去幾年中，這些方向的研究取得了顯著進(jìn)展，但是，非芳族底物的反應(yīng)仍然少有報道，主要進(jìn)展僅局限于用于生產(chǎn)手性吡咯烷酮的氨基甲?；溝N（Scheme 1b）。鏈烯烴的不對稱雙官能團(tuán)化反應(yīng)對于提升手性環(huán)狀化合物結(jié)構(gòu)多樣性是至關(guān)重要的。因此，蘭州大學(xué)舒興中教授課題組報道了鎳催化2-溴-1,6-二烯的手性選擇性環(huán)乙烯基化反應(yīng)，從而建立了一種合成3-亞甲基五元雜環(huán)的新方法（Scheme 1c）。
該課題組此前曾報道過第一個烯烴的不對稱二乙烯基化反應(yīng)，在使用L12和L3-L5作為配體時展示出高化學(xué)、區(qū)域和手性選擇性。之后作者把目標(biāo)放在了無芳基取代的鏈烯上，即2-溴-1,6-二烯1a與溴苯乙烯2a之間的反應(yīng)。作者首先對反應(yīng)配體和反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。發(fā)現(xiàn)在配體L12，溴化鎳，鋅粉和DMA作溶劑的條件下反應(yīng)效果最佳，能得到78%的分離收率和92%的ee值。氨基保護(hù)基的選擇則以苯磺酸衍生物效果最佳。
接下來作者進(jìn)行了底物拓展，首先對苯乙烯基溴進(jìn)行拓展，對于吸電子和給電子基團(tuán)均有不錯的收率和較高的ee值。接下來對環(huán)狀乙烯基三氟甲磺酸酯進(jìn)行了底物拓展，包括五元、六元和八元環(huán)，均有不錯的ee值，無環(huán)的也同樣有不錯收率。
接下來對N雜二烯烴進(jìn)行了底物拓展，當(dāng)甲基被位阻更大的環(huán)己基取代時，二烯的環(huán)化反應(yīng)是禁阻的，對3af底物有21%的乙烯基-乙烯基偶聯(lián)產(chǎn)物。當(dāng)添加AgBF4作為添加劑時可以取得較好的目標(biāo)產(chǎn)物收率和ee值。在該條件下，作者嘗試合成了更多的吡咯烷衍生物（Table 3）。
作者之后還嘗試了O和C取代鏈二烯作為底物進(jìn)行反應(yīng)。在使用L5做配體的條件下O取代產(chǎn)物均有不錯的收率和ee值，在使用L2做配體的條件下，C取代產(chǎn)物可以獲得不錯的收率和ee值。但是對于2-溴-1,6-二己二烯作為底物是僅獲得環(huán)質(zhì)子化產(chǎn)物。
該反應(yīng)提供了一種將五元環(huán)引入復(fù)雜分子中的途徑，例如，吲哚美辛(4)、石膽酸(5)、睪酮(6)和阿達(dá)帕林(7)衍生物的乙烯基三氟甲磺酸酯可以與1a進(jìn)行二乙烯基化反應(yīng)，并以高對映選擇性獲得含有手性吡咯烷的復(fù)合分子。
接下來作者還對該反應(yīng)應(yīng)用范圍進(jìn)行了探究，首先可以脫保護(hù)獲得化合物8，產(chǎn)率82%。也可以對雙鍵進(jìn)行選擇性加氫還原，得到化合物9，也可以選擇性環(huán)氧化獲得化合物10，從而留下一個亞甲基進(jìn)行下一步反應(yīng)。串聯(lián)脫保護(hù)和環(huán)化反應(yīng)以76%的產(chǎn)率得到多環(huán)化合物11，為單一異構(gòu)體。
最后作者對該反應(yīng)進(jìn)行了機(jī)理探究，首先向反應(yīng)體系中加入4當(dāng)量的底物，主要獲得環(huán)質(zhì)子化產(chǎn)物12，說明二烯首先與溴反應(yīng)產(chǎn)生化合物B，然后與乙烯基溴進(jìn)行C-C偶聯(lián)，該反應(yīng)路徑由Scheme 4實驗證明?；谝陨蠈嶒?，作者提出了以下（Scheme 5）機(jī)理。
DOI：10.1021/jacs.1c05670
