過(guò)渡金屬催化的不對(duì)稱脫氮環(huán)加成已成為構(gòu)建手性氮雜雜環(huán)的有力工具。Fokin及其同事最早將手性Rh催化劑用于1,2,3-三唑與各種不飽和化合物的這種不對(duì)稱反應(yīng)。Murakami及其同事系統(tǒng)地研究了1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三氮唑與各種不飽和化合物在手性 Ni/Box或Rh催化下的不對(duì)稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)。Davies、Tan和 Liu，以及Houk和Garg 在這個(gè)領(lǐng)域也做出了開(kāi)創(chuàng)性的貢獻(xiàn)。盡管苯并三唑的脫氮環(huán)加成反應(yīng)取得了很大進(jìn)展，但直到2019年才探索了這些反應(yīng)的不對(duì)稱版本。
近日，張俊良教授（華東師范大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院; 復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系）開(kāi)發(fā)了具有1,3-苯并三唑與1,3-二烯的不對(duì)稱串聯(lián)脫氮Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)，文中作者很容易地制備出各種富含對(duì)映體的六氫咔唑和二氫吲哚，它們是一系列生物活性單萜吲哚生物堿中普遍存在的結(jié)構(gòu)單元。其成果發(fā)表在JACS上。
作者認(rèn)為在這種情況下會(huì)遇到幾個(gè)挑戰(zhàn)：（1）可能只發(fā)生Heck反應(yīng)而不是Heck/Tsusj-Trost 反應(yīng)；(2) 環(huán)狀和非環(huán)狀1,3-二烯的立體決定步驟不同，前者是Heck插入步驟(Scheme 1c, I)，后者是Tsuji-Trost親核攻擊步驟(Scheme 1c, II)，其中可能需要不同類型的手性配體；(3)如何獲得高的區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性是一個(gè)問(wèn)題。
作者的研究始于1a和1,3-二烯2a的反應(yīng)，使用Pd2(dba)3·CHCl3作為預(yù)催化劑，研究了一系列可商購(gòu)的手性配體作者表示效率不高。接下來(lái)轉(zhuǎn)向手性亞磺酰胺膦（Sadphos）。系統(tǒng)研究了Ming-Phos、Xiang-Phos、Xu-Phos、TY-Phos和PC-Phos，以高達(dá) 91% 的產(chǎn)率和高達(dá) 99%的ee (Xu1)得到(+)-3aa，PC-Phos (PC2)以80%的收率和91%的ee得到ent-3aa，改變配體的主鏈和膦上的取代基可以調(diào)節(jié)絕對(duì)立體構(gòu)型。
掌握最佳反應(yīng)條件后，作者檢查該反應(yīng)的范圍。苯環(huán)帶有不同官能團(tuán)(R)的苯并三唑，如鹵素 (F、Cl、Br)、給電子基團(tuán) (Me、OMe、nBu)或吸電子基團(tuán)(CO2Me)是相容的，以95-99% ee 的良好或高產(chǎn)率得到3aa-3ao。使用PC-Phos可以以82的收率和94%的 ee 得到對(duì)映異構(gòu)體ent-3ao。然后，作者進(jìn)一步研究了1,3-二烯的范圍。可以耐受各種取代的（F、Cl、Me、OMe、SMe、Ph）1-芳基-環(huán)己-1,3-二烯。此外，1-萘基、3-苯并噻吩基、4-o-(亞甲基-二氧基)苯基、5-苯并呋喃基、正丁基和硅氧烷衍生的環(huán)己-1,3-二烯以81-99%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3bc-3bh具有96?99% ee。炔基(3bi)也是相容的，表明該反應(yīng)具有高度的化學(xué)選擇性和對(duì)映選擇性。最后，環(huán)庚-1,3-二烯和非末端1,3-二烯（Z/E = 1.25:1）的環(huán)加成反應(yīng)相對(duì)緩慢，以60%的產(chǎn)率提供相應(yīng)的產(chǎn)物3bj，dr中等，ee和3bk為99%產(chǎn)率為 74%，具有中等的dr和對(duì)映選擇性。
作者接下來(lái)轉(zhuǎn)向研究苯并三唑與非環(huán)狀1,3-二烯的脫氮Heck/Tsuji-Trost的反應(yīng)，該反應(yīng)性比環(huán)狀二烯相對(duì)較低。經(jīng)過(guò)多次嘗試，我們最終確定了以下反應(yīng)條件：Pd2(dba)3·CHCl3 (5 mol %)、PC3 (12 mol %)、1ao和2.0當(dāng)量的E-4a在THF中在40 °C 24 小時(shí)以92%，93% ee得到5a。在最佳條件下，各種取代的二氫吲哚 5b-5i 以 57-94% 的產(chǎn)率和83-97% 的 ee 合成。以藥物衍生物（植醇、桃金娘醛和雄烯二酮）作為二烯，可以以中等收率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5j-5l。
為了證明實(shí)際效用，作者在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下進(jìn)行了克級(jí)反應(yīng)，以91%的產(chǎn)率和 98% ee得到1.92g的3ao。在Pd/C存在下氫化3ao得到產(chǎn)物 6，產(chǎn)率為 84%，ee 為 98%。3ao 的雙鍵與m-CPBA的選擇性環(huán)氧化以 73% 的收率和 98% 的 ee 提供了六氫咔唑7。3ao的雙鍵與臭氧的選擇性氧化裂解導(dǎo)致高度官能化的二氫吲哚 8，產(chǎn)率為 64%，ee 為 99%。3bh 的脫甲硅烷基化得到99%的手性酮 9 和 97% 的 ee，這也是生物相關(guān)產(chǎn)品中廣泛出現(xiàn)的骨架。
總結(jié)一下，作者發(fā)展了一種高度化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性鈀催化的苯并三唑不對(duì)稱串聯(lián)脫氮Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)，它既與環(huán)狀的也與非環(huán)狀的1,3-二烯烴反應(yīng)，為合成對(duì)映選擇性六氫咔唑和吲哚啉提供了便捷途徑。使用絕對(duì)構(gòu)型相同的Xu1和PC2或PC3可以得到一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。該方法具有效率高、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、無(wú)堿、化學(xué)和對(duì)映選擇性高等特點(diǎn)。DOI: 10.1021/jacs.1c07212
