在20世紀(jì)90年代，Tamaru和Mori兩個(gè)基團(tuán)率先實(shí)現(xiàn)了醛與1，3-二烯(特別是異戊二烯)在鎳催化下的還原偶聯(lián)反應(yīng)。?5這種“異戊二烯基化”或廣義形式的同烯丙基化反應(yīng)的好處是條件溫和，非對(duì)映選擇性高(方案1A)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，不同的官能團(tuán)如芳基取代基、硼酸酯、硅烷、或錫烷可以被放置在碳鏈上，從而擴(kuò)大了轉(zhuǎn)化的用途。前兩個(gè)分子間的例子使用SPINOL-衍生的亞磷酰胺(3，方案1B)或手性N-雜環(huán)卡賓將對(duì)稱的1，4-二芳基二烯與醛偶聯(lián)。同樣，雙烯4與某些醛在硅基硼烷存在下的不對(duì)稱偶聯(lián)以得到諸如5的產(chǎn)物是已知的(方案1C)，但是范圍也相當(dāng)有限。
在最近的一次全合成活動(dòng)中，缺乏催化劑控制也浮出水面，我們?cè)噲D利用鎳催化的糖基醛的異戊二烯基化反應(yīng)；然而，然而，無(wú)法借助于手性鎳配合物改寫某些底物的立體化學(xué)偏見，這標(biāo)志著這種方法的固有局限性。近日，來(lái)自馬克斯·普朗克煤炭研究所的 Alois Fu?rstner教授課題組報(bào)道了新的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性方法對(duì)單保護(hù)的鄰二醇。
作者開始用 Ni(cod)2 作為催化劑和三乙基硼烷作為還原劑將甲硅烷氧基二烯 7 與氫化肉桂醛偶聯(lián)。在沒有配體的情況下未觀察到轉(zhuǎn)化。添加三苯基膦后，我們不僅觀察到預(yù)期的“Tamaru 產(chǎn)物”8，而且還觀察到比例為 1.2:1 的 1,2-二醇衍生物 9a。（圖1）
這種方法除了立體化學(xué)優(yōu)點(diǎn)之外，它還允許嚴(yán)格區(qū)分兩個(gè)羥基，因?yàn)槠渲幸粋€(gè)作為游離醇提供，而另一個(gè)帶有保護(hù)基團(tuán)。對(duì)于這個(gè)特性，這種方法很好地補(bǔ)充了傳統(tǒng)方法。增加配體（PCy3、NHC、35 L1）的供體強(qiáng)度或轉(zhuǎn)向雙齒膦（BINAP）會(huì)抑制任何轉(zhuǎn)化；更多的缺電子配體，包括亞磷酰胺 L2 和龐大的 TADDOL 衍生的亞膦酸酯 L3，36 表現(xiàn)更好，提供了良好甚至完全的選擇性，有利于二醇 9a，盡管轉(zhuǎn)化率和 ee 較低。事實(shí)證明，切換到環(huán)二磷氮烷配體 L4 是關(guān)鍵。通過(guò) (i) 在配體的 BINOL 亞基 (L5 和 L6) 的 3,3'-位置處放置取代基，(ii) 改變胺部分 (L7)，(iii) 使用八氫-BINOL (L8)，以及 (iv) 用 VANOL (L9) 替換 BINOL。39 盡管制備和篩選了大約 40 種不同的手性環(huán)二磷氮烷，其中許多在合成上非常具有挑戰(zhàn)性，但 ee 的總體上很差，并且兩者都沒有結(jié)果 >可以獲得 40% 的轉(zhuǎn)化率和 >40% 的 ee。
作者首先使用L6研究外消旋反應(yīng)，看看是否有任何相關(guān)范圍。直鏈 (9a-9d) 和支鏈 (9e-9f) 烷基醛表現(xiàn)良好，甚至空間位阻新戊醛的產(chǎn)率仍為可接受的 40%（9g；方案 2）。同樣，芳香醛和雜芳香醛證明反應(yīng)與各種極性取代基如酯、腈和酮的相容性（有關(guān)其他功能，請(qǐng)參見方案 5）?？啡┮伯a(chǎn)生了極好的結(jié)果，而噻吩-2-甲醛由于鎳催化劑的親硫性而反應(yīng)緩慢。吡啶-2 甲醛在標(biāo)準(zhǔn)條件下未能反應(yīng)，這也可能是因?yàn)殡s原子供體位點(diǎn)充當(dāng) Ni(0) 的競(jìng)爭(zhēng)配體。
使用 (Z) 構(gòu)型的甲硅烷氧基二烯 (10) 導(dǎo)致非對(duì)映選擇性的明顯逆轉(zhuǎn)，如形成順式構(gòu)型的二醇衍生物 11a 和 11b（方案 3）所示。此外，三取代的二烯 12 以 91% 的收率提供了單一非對(duì)映異構(gòu)體形式的產(chǎn)物 13（對(duì)于對(duì)映選擇性版本，參見方案 5）；該結(jié)果證明，即使 C-C 鍵的形成現(xiàn)在發(fā)生在二烯醇硅烷伴侶的頭端而不是尾端，原始 Tamaru 異戊二烯化 4 的高 1,3-反選擇性特征仍保留在新的二醇合成中。
類似于 Tamaru 同烯丙基化的機(jī)理，作者提出新反應(yīng)通過(guò)鎳誘導(dǎo)的二烯醚 45 和醛的氧化環(huán)化進(jìn)行，得到鎳環(huán) 14（方案 4）。龐大的環(huán)二磷氮烷主鏈決定了負(fù)載催化劑上反應(yīng)伙伴的相對(duì)取向，從而避免了龐大的配體和二烯醚上的氧取代基之間的空間沖突；該陣列解釋了 1,2-二醇產(chǎn)物的形成。與此概念一致，空間上要求較低（但仍具有反應(yīng)性）的配體如 PPh3 會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物混合物。非對(duì)映選擇性是由醛的 R 基團(tuán)的位置決定的：當(dāng)赤道取向時(shí)，可以防止穿過(guò)金屬環(huán)的不利的 1,3-二軸相互作用；這可能包括與鎳上的配體 L 的跨環(huán)碰撞，因?yàn)楸恐氐沫h(huán)磷氮烷 L6 需要比細(xì)長(zhǎng)的 PPh3 更好的 dr值。路易斯酸性三乙基硼烷的配位通過(guò)降低羰基的電子密度來(lái)幫助環(huán)化；此外，隨后將乙基轉(zhuǎn)移到鎳上是準(zhǔn)分子內(nèi)的，因此更容易。β氫化物消除然后產(chǎn)生乙烯和氫化鎳物質(zhì) 15，它們經(jīng)歷還原消除以釋放產(chǎn)物 16（在后處理過(guò)程中 B-O 鍵水解后產(chǎn)生 17）并再生催化活性鎳 (0) 物質(zhì)。
作者接著開發(fā)了對(duì)映選擇性變體（圖 2）。由于文獻(xiàn)先例12（見方案 1B），包含 SPINOL 主鏈的配體 L10 和 L11 得不到好的對(duì)映選擇性。同樣，包括 L12-L14 在內(nèi)的基于 BINOL 的亞磷酰胺被迅速排除，盡管它們?cè)诓粚?duì)稱催化方面有出色的記錄。使用 VANOL 亞磷酰胺衍生物 L15, 獲得了第一個(gè)有希望的結(jié)果，它產(chǎn)生了 55% ee 的產(chǎn)物 18a。作者進(jìn)一步修飾了配體，最終用L17得到了好的結(jié)果。
然后使用這些條件來(lái)調(diào)查對(duì)映選擇性反應(yīng)的范圍。從化合物 13、18a 和 18b 的結(jié)果可以明顯看出，已選擇用于初步篩選的氫化肉桂醛可以得到很好的結(jié)果。改變二烯醚上的 O 保護(hù)基團(tuán)幾乎不會(huì)改變獲得的 ee（比較 18a/18b、18c/18d 和 19a/19b
