今天給大家分享一篇最近發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上的研究，題為：Selective Macrocycle Formation in Cavitands，文章的通訊作者是The Scripps Research Institute的Julius Rebek, Jr教授。
高效的合成大環(huán)分子具有較高的挑戰(zhàn)性，主要原因在于長鏈分子的兩端發(fā)生碰撞的幾率較低。合成大環(huán)分子的一個重要策略是設法使分子內(nèi)環(huán)化的速度高于分子間反應速率，使用高稀釋條件可以一定程度上實現(xiàn)這一點，但過程中需要使用大量溶劑或者極緩慢的添加反應物，制備周期較長。另一類輔助大環(huán)成環(huán)的策略是模板效應，主要通過某些化學或生物過程控制前體的構(gòu)象，使其形成一個有利于關環(huán)的預組裝體。一些主體分子如葫蘆脲等能夠?qū)㈤L鏈烷烴分子包合于疏水空腔之中，迫使其采取彎曲的狀態(tài)從而使鏈的兩端在空間位置上發(fā)生靠攏，促進關環(huán)反應的發(fā)生。本文中，作者利用具有疏水空腔的主體分子（Cavitand，1）實現(xiàn)了長鏈線性二醛化合物的分子內(nèi)Adol縮合反應（圖1）。
圖1. 主體分子以及關環(huán)反應示意圖
如圖2所示，作者發(fā)現(xiàn)將二醛小分子與主體分子1按照1：1簡單超聲混合即可以生成絡合物。核磁共振的譜圖顯示的生成的復合物主要有兩種（Complex A與complex B）。作者通過2D COSY核磁共振譜揭示了復合物的結(jié)構(gòu)：兩種復合物中疏水烷基鏈均埋入到主體分子的疏水空腔中，但不同的是，復合物A相對動態(tài)，其中二醛分子能夠在空腔內(nèi)自由的滑動，而復合物B則較為靜態(tài)，這是因為二醛分子形成的水合醛與主體分子空腔邊沿較為緊密的結(jié)合，復合物A與B的比例為3：2。
圖2. 主體分子與二醛分子生成的兩種復合物示意圖
隨后作者展示了室溫下將二醛前體2b與主體分子1在適中的濃度下混合，并且在傳統(tǒng)的Adol縮合反應催化體系的介導下，即可以較高的轉(zhuǎn)換率專一性的生成大環(huán)烯醛目標產(chǎn)物3b，而不會生成二聚體4（圖3）。當保持其他條件相同，將體系濃度降至極稀，且不加入主體分子1時，原料仍然具有較高的轉(zhuǎn)化率，但產(chǎn)物既非3b也非4，而主要以低聚物的形式存在。以上對照實驗顯示，上述模板法對于此體系的關環(huán)反應不僅是高效的而且是難以用經(jīng)典高稀釋條件所替代的。
圖3. 主體分子介導的Adol縮合關環(huán)反應
接下來作者對反應底物進行了一系列拓展，從結(jié)果上看，該體系對于介導12-17元環(huán)的形成都具有較好的效果（除去11元環(huán)，作者推測原因在于其鏈較短，在疏水空腔中包埋過深，無法與催化劑作用），此外硫、氧等雜原子的引入也不會對關環(huán)與否產(chǎn)生顯著影響（圖4）。
圖4. 主體分子1介導的Adol縮合關環(huán)反應的底物適用性
綜上所述，本文基于主客體相互作用，通過含有疏水空腔的主體分子1實現(xiàn)了二醛化合物的分子內(nèi)Adol縮合反應，高選擇性的制備出了一系列環(huán)狀醛類分子。該體系對多種不同鏈長的線性二醛分子都表現(xiàn)出良好的產(chǎn)率和選擇性。作者指出主體分子1輔助大環(huán)關環(huán)的原理在于其疏水空腔可以通過包合的方式誘導二醛分子鏈末端靠得更近，從而促進關環(huán)反應的發(fā)生。
作者：XW 審校：WGQ
DOI: 10.1021/ jacs.0c12302
Link: https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c12302
