今天給大家分享一篇最近發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上的研究，題為：Cyclic Poly(α-peptoid)s by Lithium bis(trimethylsilyl)amide (LiHMDS)-Mediated Ring-Expansion Polymerization: Simple Access to Bioactive Backbones，文章的通訊作者是波爾多大學的Colin Bonduelle教授與圖盧茲大學的Pierre Verhaeghe教授。
環(huán)狀聚合物是一類獨特的大分子，由于環(huán)化帶來的“雙重約束”使其在溶解度、結晶度、流體力學體積和降解性等方面不同于線性聚合物。近年來，如何高效合成環(huán)狀聚合物引起了人們的極大興趣。到目前為止，合成環(huán)狀聚合物的方法主要有三種，其中兩種路線都需要先聚合出線性聚合物，隨后再通過端基偶聯(lián)進行環(huán)化，但由于長鏈分子的兩端發(fā)生碰撞的幾率較低，合成效率通常較低，而第三種方法稱為環(huán)擴展聚合(REP)，其效率要高得多。REP通過使用特定的催化劑/引發(fā)劑體系，通過不斷插入環(huán)狀單體，實現(xiàn)環(huán)的擴增。本文中作者利用LiHMDS實現(xiàn)了N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐（NCA）在極性溶劑DMF中的活性環(huán)擴展聚合（圖1），并以肌氨酸衍生單體（Sar-NCA）作為模型分子對其聚合機理進行了研究，同時展示了所得的環(huán)狀聚多肽可用作抗菌試劑，表現(xiàn)出較好的抗菌活性與酶耐受性。
圖1. LiHMDS介導的NCA的REP反應示意圖
首先，作者分別實施了以正己胺、LiHMDS為引發(fā)劑的Sar-NCA的開環(huán)聚合，并通過SEC與MALDI-TOF質譜分別表征了兩者的保留體積與端基結構。如圖1A所示，SEC曲線中前者的保留體積低于后者，且MALDI-TOF顯示后者的端基為圖1B所示的螺環(huán)結構，兩者共同說明LiHMDS能夠引發(fā)NCA開環(huán)聚合獲得環(huán)狀聚合物。為了進一步驗證生成的聚合物為環(huán)狀拓撲結構，作者嘗試對環(huán)狀聚合物進行酸性條件下的水解，發(fā)現(xiàn)處理后的聚合物保留體積明顯變小，這也證明聚合物具有環(huán)狀結構（圖1下）。因此作者完成了首例在極性溶劑DMF里實現(xiàn)的NCA環(huán)擴展開環(huán)聚合。同時作者通過多次補加單體的實驗證明了聚合具有活性特征。
圖2. REP反應的環(huán)狀類肽產(chǎn)物表征
根據(jù)上述實驗結果，作者進一步提出了如圖3所示的開環(huán)聚合反應的歷程， LiHMDS首先拔去NCA分子α-C上的質子，將單體活化為中間體A，隨后A異構化為B伴隨著電荷從α-C遷移到羧基氧上，進而羧基氧負離子進攻另一分子單體形成中間體C，進而發(fā)生脫羧反應形成中間體D，最后發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應，并且實現(xiàn)含有電荷分離基團（5-OH-DHE）的中間體E，在末端的電荷相互作用下形成擴環(huán)反應的環(huán)狀引發(fā)劑F，隨后進行不斷的環(huán)擴增反應，直到最后一步發(fā)生脫羧反應形成鏈末端為螺環(huán)結構的環(huán)狀類肽J。作為驗證，如圖4所示，作者通過質譜捕捉到了其中的一些關鍵中間體。
圖3. 開環(huán)聚合反應歷程
圖4. 開環(huán)聚合中間體捕捉
最后，為了探索環(huán)狀類肽的用途，如圖5所示，作者使用疏水型單體與陽離子型單體共聚的方式獲得一系列共聚物，通過對疏水比例以及無規(guī)/嵌段結構的考察優(yōu)化，作者獲得了與經(jīng)典抗菌肽LL37相似抗菌活性的聚合物15，并且比LL37具有更好的酶耐受性。
圖5. 通過REP制備環(huán)狀抗菌類肽及其抗菌效果
本文報道的LiHMDS介導的DMF相NCA的REP是一種通用且方便的環(huán)狀多肽生成途徑，可以實現(xiàn)化學組成的方便調(diào)控。這種新方法能夠幫助人們設計出具有良好抗菌活性的陽離子大環(huán)，是一種用來設計具有潛在生物活性的酶耐受性環(huán)狀多肽的簡單方法。
作者：XW 審校：WGQ
DOI: 10.1021/jacs.0c13231
Link: https://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c13231
