論文DOI：10.1021/jacs.1c07459本文首次提出了利用可見(jiàn)光生成激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀催化劑對(duì)C-F鍵進(jìn)行選擇性活化的概念，實(shí)現(xiàn)了可見(jiàn)光誘導(dǎo)的鈀催化下三氟甲基芳烴和芳基硼酸的選擇性脫氟芳基化反應(yīng)。機(jī)理研究表明激發(fā)態(tài)的鈀絡(luò)合物通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移途徑促進(jìn)了與C(sp3)-F鍵的氧化加成，生成了關(guān)鍵中間體α,α-二氟芐基鈀絡(luò)合物。這是首例利用過(guò)渡金屬催化偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)的三氟甲基C(sp3)-F鍵選擇性碳官能化的反應(yīng)，也是首例激發(fā)態(tài)鈀催化劑對(duì)C-F鍵的偶聯(lián)反應(yīng)。含氟有機(jī)化合物在生命和材料科學(xué)等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用，與國(guó)民生活、人口健康和國(guó)家安全息息相關(guān)，占有不可替代的地位。因此，如何快速高效地合成含氟有機(jī)化合物成為了有機(jī)合成關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。選擇性脫氟官能團(tuán)化可以由廉價(jià)易得的多氟化合物得到其他方法難以合成的少氟化合物，并在基礎(chǔ)理論和持久性多氟化合物的降解上具有重要研究?jī)r(jià)值，目前受到了有機(jī)化學(xué)家們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。但是由于C-F鍵的強(qiáng)鍵能，相應(yīng)的非活化C(sp3)-F鍵在簡(jiǎn)單骨架上（如三氟甲基芳烴，ArCF3）的直接官能團(tuán)化反應(yīng)卻依然存在很大挑戰(zhàn)，尤其是目前利用具有強(qiáng)大催化能力的過(guò)渡金屬對(duì)非活化的三氟甲基C-F鍵進(jìn)行直接官能團(tuán)化的催化偶聯(lián)反應(yīng)一直都沒(méi)有被實(shí)現(xiàn)，存在很大困難。三氟甲基芳烴廉價(jià)易得，是制備藥物化學(xué)中具有重要應(yīng)用價(jià)值的二氟烷基芳烴（ArCF2-FG）化合物的一種理想前體?？傮w上，對(duì)于三氟甲基芳烴的選擇性C-F鍵活化目前可以通過(guò)三種不同的α,α-二氟芐基中間體實(shí)現(xiàn)：1）三氟甲基芳烴經(jīng)雙電子還原產(chǎn)生親核性的α,α-二氟芐基負(fù)離子；2）強(qiáng)路易斯酸對(duì)三氟甲基芳烴選擇性脫氟生成親電性的α,α-二氟芐基正離子；3）三氟甲基芳烴經(jīng)歷單電子還原產(chǎn)生α,α-二氟芐基自由基。我們認(rèn)為利用過(guò)渡金屬對(duì)C-F鍵氧化加成實(shí)現(xiàn)三氟甲基芳烴C-F鍵活化是一種更具有發(fā)展?jié)摿Φ牟呗浴?/span>該策略不僅可以為C-F鍵活化提供新的思路，促進(jìn)新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為選擇性非活化C(sp3)-F鍵官能化提供新的機(jī)遇，而且還可以實(shí)現(xiàn)上述策略不易實(shí)現(xiàn)的在藥物化學(xué)中具有重要應(yīng)用價(jià)值的ArCF2-Ar結(jié)構(gòu)的合成。但是這一策略的實(shí)現(xiàn)卻存在很大挑戰(zhàn)，具體如下：1）C-F鍵是與碳鍵合的化學(xué)鍵中的最強(qiáng)鍵，過(guò)渡金屬對(duì)非活化三氟甲基中的C(sp3)-F鍵的氧化加成具有很高能壘，非常困難；2）反應(yīng)生成的產(chǎn)物二氟烷基芳烴化合物中的C(sp3)-F鍵鍵解離能（BDE）弱于ArCF3，從而導(dǎo)致產(chǎn)物會(huì)繼續(xù)脫氟，形成過(guò)度脫氟副產(chǎn)物。迄今為止，僅有通過(guò)零價(jià)鎳絡(luò)合物實(shí)現(xiàn)了對(duì)三氟甲基C(sp3)-F鍵的選擇性氧化加成，但是在后續(xù)的催化反應(yīng)過(guò)程中三氟甲基卻發(fā)生了完全脫氟氫化反應(yīng)。為了克服這一挑戰(zhàn)，我們首次提出了利用可見(jiàn)光生成激發(fā)態(tài)的鈀催化劑對(duì)C-F鍵進(jìn)行選擇性活化的概念（圖1）：激發(fā)態(tài)的鈀絡(luò)合物通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移途徑促進(jìn)與C(sp3)-F鍵的氧化加成，并生成關(guān)鍵中間體α,α-二氟芐基鈀絡(luò)合物 [ArCF2Pd（Ln）X]。該物種進(jìn)而與芳基親核試劑發(fā)生轉(zhuǎn)金屬，然后還原消除生成目標(biāo)產(chǎn)物ArCF2-Ar。▲圖1. 利用可見(jiàn)光生成激發(fā)態(tài)的鈀催化劑對(duì)C-F鍵進(jìn)行選擇性活化
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）我們以苯硼酸作為反應(yīng)底物對(duì)三氟甲基芳烴進(jìn)行了選擇性脫氟芳基化的研究。經(jīng)過(guò)反應(yīng)條件優(yōu)化確定了以Pd(tBu2PhP)2Cl2作為催化劑，Xantphos為配體，K3PO4為堿，12 W的藍(lán)光LED為光源的反應(yīng)條件。底物普適性考察顯示，帶有不同取代基的芳基硼酸和三氟甲基芳烴均可以兼容該反應(yīng)，并獲得中等產(chǎn)率（圖2）。研究發(fā)現(xiàn)，三氟甲基芳烴的還原電勢(shì)和取代基對(duì)其反應(yīng)活性至關(guān)重要：還原電勢(shì)介于-2.68 V到-2.27 V（vs Fc+/Fc in MeCN，圖3）之間，并且芳環(huán)上沒(méi)有吸電子共軛基團(tuán)取代的三氟甲基芳烴1a，1k-1t具有良好的反應(yīng)活性。（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）▲圖3. 底物還原電勢(shì)（Ep vs Fc+/Fc in MeCN）
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）我們通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究。31P NMR譜對(duì)反應(yīng)體系的研究表明反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生了兩種零價(jià)鈀物種Pd(Xantphos)2 (A1)和 Pd(tBu2PhP)2 (A2) ，并且光照不會(huì)改變其狀態(tài)（圖4A）。光譜研究表明零價(jià)鈀物種是反應(yīng)體系中唯一對(duì)藍(lán)光有響應(yīng)的物種，并且激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀物種可以與三氟甲基芳烴發(fā)生淬滅反應(yīng)(圖4B-E)。結(jié)合控制實(shí)驗(yàn)，我們推測(cè)A1可以吸收藍(lán)光，是產(chǎn)生激發(fā)態(tài)催化劑的活性物種，而體系中的A2則可能充當(dāng)了零價(jià)鈀物種的“儲(chǔ)藏室”，用來(lái)保證體系中活性催化物種的濃度，從而促進(jìn)催化循環(huán)的順利進(jìn)行。最后自由基鐘實(shí)驗(yàn)與EPR實(shí)驗(yàn)表明體系中存在二氟芐基自由基，說(shuō)明激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀物種與三氟甲基芳烴可能經(jīng)歷了單電子轉(zhuǎn)移途徑生成了相應(yīng)的自由基（圖4F）。（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）基于以上研究，我們提出了激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移途徑與C-F鍵發(fā)生氧化加成的歷程（圖5A）。而對(duì)于無(wú)反應(yīng)活性的帶有π-共軛體系的底物，我們推測(cè)配位性的雜原子可能與一價(jià)鈀配位形成了穩(wěn)定中間體II，其更傾向于發(fā)生電子回傳回到基態(tài)而非碳氟鍵斷裂（圖5A）。在此基礎(chǔ)上，我們提出了整個(gè)催化循環(huán)（圖5B）：基態(tài)的零價(jià)鈀絡(luò)合物A經(jīng)由藍(lán)光照射生成激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀物種，其與三氟甲基芳烴經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移途徑發(fā)生C-F鍵斷裂生成二氟芐基自由基III和一價(jià)鈀C。C進(jìn)一步捕獲自由基III生成二氟芐基鈀絡(luò)合物D。D隨后發(fā)生轉(zhuǎn)金屬和還原消除生成產(chǎn)物，并再生零價(jià)鈀催化劑A。▲圖5. 推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）由于產(chǎn)物3與底物1有著相近的還原電勢(shì)，會(huì)發(fā)生脫氟二聚形成副產(chǎn)物5，從而降低了反應(yīng)效率。機(jī)理研究表明（圖6），5的生成同樣經(jīng)歷了單電子轉(zhuǎn)移途徑生成了自由基。該自由基進(jìn)一步二聚生成了副產(chǎn)物5。為了進(jìn)一步研究底物1a和3a碳氟鍵活化的選擇性，我們進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明1a發(fā)生脫氟芳基化的速率是3a發(fā)生脫氟二聚速率的2.3倍。這一結(jié)果表明盡管1a和3a還原電勢(shì)相近，但C-F鍵活化的選擇性取決于整個(gè)催化循環(huán)。我們可以通過(guò)調(diào)控反應(yīng)底物的濃度、配體、堿，以及反應(yīng)底物的取代基和位阻等因素來(lái)調(diào)控催化循環(huán)中不同步驟的反應(yīng)速率，從而解決體系中過(guò)度脫氟的問(wèn)題。因此，即使1a和3a還原電勢(shì)相近，我們也能通過(guò)不同反應(yīng)參數(shù)的調(diào)控對(duì)過(guò)度脫氟進(jìn)行有效的抑制。▲圖6. 過(guò)度脫氟產(chǎn)物5的生成機(jī)理研究
（來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）這一成果近期發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c07459），第一作者為上海有機(jī)所的博士研究生羅運(yùn)成。上述研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院先導(dǎo)專項(xiàng)（B類）的資助。我們首次提出了利用可見(jiàn)光生成激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀催化劑對(duì)C-F鍵進(jìn)行選擇性活化的概念，實(shí)現(xiàn)了可見(jiàn)光誘導(dǎo)的鈀催化下三氟甲基芳烴和芳基硼酸的選擇性脫氟芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)條件溫和，無(wú)需無(wú)外加光催化劑，適用于多種（雜）芳基硼酸和三氟甲基芳烴。但目前反應(yīng)底物的適應(yīng)性和效率有待進(jìn)一步提高。機(jī)理研究表明激發(fā)態(tài)的零價(jià)鈀絡(luò)合物通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移途徑促進(jìn)了與C(sp3)-F鍵的氧化加成，生成了關(guān)鍵中間體α,α-二氟芐基鈀絡(luò)合物。上述概念的提出不僅為過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)提供了新思路，使得通過(guò)選擇性C(sp3)-F鍵官能化獲取少氟有機(jī)化合物有了更多可能，而且激發(fā)態(tài)鈀催化劑對(duì)于惰性C(sp3)-F鍵的活化也將促進(jìn)鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展。張新剛課題組隸屬于中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，中科院有機(jī)氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。課題組圍繞有機(jī)氟化學(xué)領(lǐng)域，針對(duì)目前有機(jī)氟化學(xué)存在的重要科學(xué)問(wèn)題，以過(guò)渡金屬催化為手段，從新反應(yīng)性、新成鍵模式和新功能的理念出發(fā)，通過(guò)新催化體系的建立和含氟試劑新反應(yīng)特性的發(fā)現(xiàn)，發(fā)展高效安全、原子/步驟經(jīng)濟(jì)、可控構(gòu)筑與轉(zhuǎn)化含氟有機(jī)化合物的方法和理論，并進(jìn)而實(shí)現(xiàn)含氟分子的功能化，合成特種含氟功能材料和具有生物活性的含氟分子。1）基于廉價(jià)含氟資源分子的催化偶聯(lián)，發(fā)展可持續(xù)性的有機(jī)氟化學(xué)新反應(yīng)；3）生物大分子選擇性氟修飾及其在化學(xué)生物學(xué)中的相關(guān)研究。目前課題組已經(jīng)建立了廉價(jià)含氟資源氟鹵烷烴導(dǎo)向的催化偶聯(lián)研究體系，發(fā)現(xiàn)了首例基于金屬二氟卡賓的催化偶聯(lián)反應(yīng)，被國(guó)際同行稱為“金屬二氟卡賓”反應(yīng)。http://xgzhang.sioc-f.cn/index.php。課題組因科研工作需要，擬招聘博士后1~2名，具體如下：（1）具有有機(jī)合成、金屬有機(jī)絡(luò)合物合成或者化學(xué)生物學(xué)研究背景的研究人員；（3）有較高質(zhì)量的科技論文發(fā)表，具備中英文寫作能力；（4）誠(chéng)實(shí)守信、勤奮刻苦、團(tuán)結(jié)合作，具有科研熱情和進(jìn)取心待遇面談，有意應(yīng)聘者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷、科研總結(jié)和文章發(fā)表目錄發(fā)至xgzhang@sioc.ac.cnhttps://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c07459
