給大家介紹的文章是最近發(fā)表在JACS上的Chemical Equivalent of Arene Monooxygenases: Dearomative Synthesis of Arene Oxides and Oxepines，(用戶建議譯為芳烴單氧化酶的化學等價物)在此篇研究中，作者開發(fā)了一種簡單去芳香化后環(huán)氧化的策略。此反應可以將苯衍生物轉(zhuǎn)化為相應的芳烴氧化物，萘的衍生物轉(zhuǎn)化為惡庚英類化合物。文章的通訊作者是伊利諾伊大學厄巴納分校大學的David Sarlah教授等人。生物學、微生物學和生物化學的基本興趣之一是生物體對有機分子的新陳代謝。這個過程通常涉及到氧化酶催化的分子氧對有機物的插入。哺乳動物和真菌的單加氧酶可生成芳烴氧化物，其具有獨特的化學性質(zhì)，包括氧化芳烴與惡庚英類化合物之間的互變異構(gòu)。芳烴的氧化物也容易發(fā)生環(huán)氧化合物的親核開環(huán)反應，生成反式二醇衍生物，這些衍生物是參與初級和次級代謝產(chǎn)物、環(huán)境降解和藥物代謝的重要前體（圖1）。
圖1. 芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物的應用
微生物芳烴氧化的自然代謝過程已在實驗室條件下利用全細胞細菌發(fā)酵實現(xiàn)。然而，由于芳烴氧化物的不穩(wěn)定性，沒有催化芳烴環(huán)氧化反應的化學酶。因此，制備芳香氧化物和惡庚英類化學物的合成策略較少。最常見的策略是使用Birch還原或者微生物氧化的方法破壞芳香體系，進而合成芳烴氧化物。對于惡庚英類化合物的合成例子相對較少，也一并在圖2中給出。
圖2. 芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物先前的合成策略
考慮到芳烴直接環(huán)氧化方法策略的缺乏，作者著手開發(fā)了一種基于偶氮試劑介導的去芳香化生成芳烴氧化物和惡庚英化合物的制備方法。作者通過使用錳催化環(huán)氧化作為烯烴官能化步驟(圖3)，生成了一系列芳香和芳雜環(huán)化合物的氧化物和惡庚英衍生物。最后，作者還制備了幾個官能化的小分子，證明了該方法的合成實用性。
圖3. 作者的芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物合成策略
作者首先進行了反應條件的優(yōu)化。作者先前報道了一系列通過偶氮化合物MTAD在可見光照射條件下發(fā)生的環(huán)加成反應進行去芳香化。環(huán)加成生成的烯烴可以發(fā)生一系列的官能化反應，進而生成各類衍生物。然而作者進行了相當多的嘗試，發(fā)現(xiàn)使用常見的環(huán)氧化試劑如過氧酸并不能得到相應的環(huán)氧化產(chǎn)物。最后，作者使用了過渡金屬介導的環(huán)氧化反應，發(fā)現(xiàn)Stack的Mn催化的方法可以得到環(huán)氧化產(chǎn)物。作者篩選了Mn催化氧化的反應條件，發(fā)現(xiàn)使用配體12以及使用黃色標記的反應條件可以得到最好的實驗結(jié)果。
圖4. 環(huán)氧化條件的篩選
在得到了8a后，作者對逆環(huán)加成反應進行了研究。作者使用先前的CuCl2氧化為偶氮后快速逆環(huán)加成變?yōu)榈獨獾牟呗?，發(fā)現(xiàn)在此條件下產(chǎn)物都分解了。作者最終發(fā)現(xiàn)使用Ni（Ⅲ）氧化劑可以順利地氧化水解后的氨基脲中間體得到產(chǎn)物。接下來作者進行了芳烴氧化物的衍生物合成（圖5）。作者發(fā)現(xiàn)帶有取代基的苯環(huán)可以得到立體選擇性更好的產(chǎn)物（從3:1到20:1）。具有吸電子羰基取代的苯無法與MTAD進行環(huán)加成反應，但是其保護的產(chǎn)物如13e和f均能較好地完成反應。
圖5. 芳烴氧化物的合成
作者對于合成惡庚英衍生物進行了大量的嘗試（圖6）。由于π電子的共軛穩(wěn)定作用，萘的衍生物可以通過氧化反應得到惡庚英類衍生物。作者在改進了第一步氧化反應的條件之后成功得到了氧化產(chǎn)物16a。作者首次得到了含有氮雜原子芳環(huán)取代的惡庚英，并且對于其取代基進行了大量的嘗試，其中包括后續(xù)吡啶環(huán)的親核取代反應以及脫保護反應。
圖6. 惡庚英類衍生物的合成
最后作者使用芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物作為前體，生成了多種官能化的小分子，證明了這一方法學廣泛的應用前景。（圖7）
圖7. 芳烴氧化物以及惡庚英類衍生物作為前體的衍生化
總體來說作者開發(fā)了一種簡單去芳香化后環(huán)氧化的策略。一些苯衍生物被轉(zhuǎn)化為相應的芳烴氧化物，萘的衍生物被轉(zhuǎn)化為惡庚英類化合物，反應可以得到克量級的產(chǎn)物。這一合成策略在制備相應的中間體中具有較廣泛的應用前景。
作者：WLT 校稿人：TZY
DOI: 10.1021/jacs.0c02724
Link: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c02724
