為大家分享一篇發(fā)表在Cell Chemical Biology上的文章An automatic pipeline for the design of irreversible derivatives identifies a potent SARS-CoV-2 Mpro inhibitor，通訊作者是來(lái)自以色列Weizmann科學(xué)研究所的Nir London教授，他們一直致力于各種共價(jià)分子和激酶抑制劑的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)。
在過(guò)去的十年中，不可逆的共價(jià)抑制劑作為化學(xué)探針和藥物的使用越來(lái)越普遍，其中絕大部分共價(jià)反應(yīng)靶點(diǎn)是半胱氨酸殘基。共價(jià)藥物具有許多非共價(jià)藥物無(wú)法比擬的特點(diǎn)，如與天然底物的競(jìng)爭(zhēng)能力、對(duì)“無(wú)藥可及”靶點(diǎn)進(jìn)行反應(yīng)的能力等，依魯替尼、奧希替尼等替尼類(lèi)藥物的成功上市也為共價(jià)抑制劑的設(shè)計(jì)帶來(lái)了曙光。
此前，大多數(shù)共價(jià)抑制劑都是通過(guò)在可逆的非共價(jià)抑制劑上，安裝鄰近Cys的親電反應(yīng)彈頭(warhead)進(jìn)行設(shè)計(jì)的。這種策略有幾個(gè)核心問(wèn)題需要解決：親電體的種類(lèi)；在骨架上安裝親電體的位置；以及使用何種linker將親電體與骨架連接，以達(dá)到最優(yōu)化的靶向效果。
在本文中，作者開(kāi)發(fā)了Covalentizer計(jì)算方法來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，其算法核心原理如下：選擇那些在Cys殘基附近存在非共價(jià)抑制劑的結(jié)構(gòu)，將其天然配體遞歸地碎裂為片段(Fragmentation)(圖A，紅色箭頭)，并用對(duì)應(yīng)的無(wú)修飾裸環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)操作(圖A，藍(lán)色箭頭)。裸環(huán)結(jié)構(gòu)提供了大量安裝親電基團(tuán)的位點(diǎn)，并能更好地兼容共價(jià)對(duì)接。對(duì)于每個(gè)子結(jié)構(gòu)，生成親電衍生物的虛擬庫(kù)，作者主要考慮烯基磺酰胺、氯乙酰胺、丙烯酰胺和丙炔酰胺四種親電體(圖B下)，將之連接到子結(jié)構(gòu)的各種位點(diǎn)(圖B上)。此外，還考慮了子結(jié)構(gòu)和親電體之間連接子的多樣性，如亞甲基和各種二胺連接子。隨后，使用作者先前開(kāi)發(fā)的共價(jià)對(duì)接算法DOCKovalent對(duì)各種Cys的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體進(jìn)行共價(jià)對(duì)接，將對(duì)接結(jié)構(gòu)中的配體與原先晶體結(jié)構(gòu)中的非共價(jià)配體比較以計(jì)算RMSD，篩選出那些RMSD<1.5Ang的共價(jià)衍生物，這些衍生物與原有的可逆配體結(jié)合方式相似，很有可能成為新的共價(jià)抑制劑(圖C)。
基于Covalentizer，作者對(duì)已有的共價(jià)抑制劑庫(kù)進(jìn)行了回顧性分析，并對(duì)PDB中的大量結(jié)構(gòu)進(jìn)行了前瞻性研究。其中，針對(duì)SARS-CoV主蛋白酶的可逆抑制劑ML188，后續(xù)被發(fā)現(xiàn)對(duì)SARS-CoV-2的主蛋白酶也有抑制活性。作者使用Covalentizer對(duì)其進(jìn)行共價(jià)衍生，重新設(shè)計(jì)了新的共價(jià)抑制劑，改變了其作用模式。
總之，共價(jià)抑制劑的發(fā)現(xiàn)和理性設(shè)計(jì)仍然是具有挑戰(zhàn)性的，作者提出的計(jì)算方法發(fā)現(xiàn)了許多非共價(jià)小分子結(jié)合劑具有轉(zhuǎn)化為共價(jià)作用模式的潛力，并發(fā)現(xiàn)了大量潛在的蛋白靶點(diǎn)。最后，作者還提供了免費(fèi)的Web服務(wù)器https://covalentizer.weizmann.ac.il，允許幾乎沒(méi)有計(jì)算背景的用戶(hù)在線(xiàn)使用Covalentizer進(jìn)行預(yù)測(cè)。
責(zé)任編輯：Guo ZH
