摘要：α-手性烷基伯胺實(shí)際上是生物、醫(yī)藥和材料科學(xué)中普遍存在的所有其他α-手性含氮化合物的通用合成前體。常見(jiàn)鹵代烷與氨的對(duì)映選擇性胺化反應(yīng)有可能快速獲得α-手性伯胺，但由于使用氨的多方面困難和未開(kāi)發(fā)的C(sp3)–N偶聯(lián)，迄今為止仍然很少。在這里，我們證明亞砜胺是在溫和的熱條件下通過(guò)銅催化與不同外消旋仲鹵代烷(>60個(gè)實(shí)例)進(jìn)行對(duì)映收斂自由基C–N偶聯(lián)的優(yōu)秀氨替代物。該反應(yīng)有效地提供具有仲芐基、炔丙基、α-羰基烷基和α-氰基烷基立體中心的高度對(duì)映體富集的N-烷基亞砜胺(高達(dá)99%產(chǎn)率和>99%ee)。此外，我們已將由此獲得的蒙蔽α-手性伯胺轉(zhuǎn)化為各種具有α-手性N-功能的合成構(gòu)建塊、配體和藥物，例如氨基甲酸酯、羧酰胺、仲胺和叔胺以及惡唑啉，具有常見(jiàn)的α-取代模式。這些結(jié)果揭示了對(duì)映會(huì)聚自由基交叉偶聯(lián)作為一種通用的手性碳雜原子形成策略的潛力。
介紹：具有α-立體中心的手性含N部分是有機(jī)合成中重要的手性構(gòu)建塊，也是各種天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥和功能材料中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素(圖1A，底部)。例如，它們普遍存在于許多手性有機(jī)催化劑和配體以及不對(duì)稱合成中的輔助劑中。它們也是蛋白質(zhì)(一類主要的生物大分子)和生物堿(一大類重要的天然產(chǎn)物)的基本特征。2019年，在美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的200種暢銷小分子藥物中，約有40%存在至少一種這樣的基序。其中，α-手性烷基伯胺(1°)特別重要，因?yàn)槌似渲苯討?yīng)用外，它們也是大多數(shù)其他α-手性含N化合物的重要合成前體(圖1A，頂部)。因此，通過(guò)催化對(duì)映選擇性方法高效、實(shí)用地制備它們是化學(xué)研究的一個(gè)長(zhǎng)期突出目標(biāo)。
考慮到氨的現(xiàn)成可用性，氨與仲烷基鹵化物的直接N-烷基化是一種概念上簡(jiǎn)單的方法，顯然可以直接制備α-手性仲烷基伯胺(圖1B，左圖)。然而，這種方法在文獻(xiàn)中很少使用：一方面，該反應(yīng)的一般對(duì)映體特異性SN2機(jī)制需要使用高對(duì)映體純度的鹵代烴作為底物，其合成并不簡(jiǎn)單；另一方面，中性氨的中度親核性通常使反應(yīng)容易發(fā)生過(guò)烷基化以及鹵代烷不希望被消除成烯烴。在這種情況下，過(guò)渡金屬催化的氨與外消旋仲烷基鹵化物的對(duì)映收斂自由基交叉偶聯(lián)，如果建立，將為α-手性烷基伯胺提供一種更實(shí)用的方法(圖1B，右圖)，因?yàn)閮煞N偶聯(lián)劑都是現(xiàn)成的。盡管如此，據(jù)我們所知，盡管最近出現(xiàn)了外消旋鹵代烷與其他N親核試劑的相關(guān)C(sp3)–N自由基偶聯(lián)反應(yīng)，但該方法迄今尚未實(shí)現(xiàn)。特別是，Fu、Peters及其同事開(kāi)創(chuàng)了銅催化的外消旋叔α-氨基羰基烷基氯化物與吲哚型N-親核試劑在可見(jiàn)光照射下的對(duì)映聚合自由基C(sp3)–N偶聯(lián)(圖1C)。更重要的是，在本文的制備過(guò)程中，他們剛剛在該領(lǐng)域取得了另一項(xiàng)突破，在光化學(xué)條件下，通過(guò)銅催化，實(shí)現(xiàn)了外消旋未活化的仲烷基溴化物或碘化物與羧酰胺的定向?qū)τ尘酆献杂苫悸?lián)。其化學(xué)性質(zhì)的關(guān)鍵是在可見(jiàn)光下有效地將外消旋鹵代烴還原為前手性烷基自由基的光活化Cu(I)物種的戰(zhàn)略性補(bǔ)充。在這方面，我們最近發(fā)現(xiàn)富含電子的多齒陰離子N，N，P-配體可以顯著增強(qiáng)Cu(I)催化劑的還原能力，在溫和的熱條件下從一系列鹵代烷生成烷基自由基。因此，建立了一系列對(duì)映會(huì)聚自由基C(sp3)–C(sp/sp2)偶聯(lián)反應(yīng)(圖1D)。鑒于α-手性烷基伯胺的重要性，我們有興趣探索與我們的Cu(I)/N，N，P-配體催化劑的對(duì)映會(huì)聚自由基C(sp3)-N偶聯(lián)反應(yīng)，如果實(shí)現(xiàn)了這一反應(yīng)，將為這些已知方法提供極好的補(bǔ)充方法。
然而，氨是一種優(yōu)良的路易斯堿，容易與過(guò)渡金屬形成穩(wěn)定的路易斯堿-酸絡(luò)合物，導(dǎo)致催化劑中毒和/或手性配體置換(圖1B，右圖)。此外，氨的低酸度也使得通過(guò)脫質(zhì)子與過(guò)渡金屬形成酰胺基絡(luò)合物變得困難。更重要的是，還必須處理過(guò)烷基化問(wèn)題，因?yàn)楦嘤H核烷基胺產(chǎn)品可能仍然具有競(jìng)爭(zhēng)力。
為了克服上述困難，我們?cè)O(shè)想了一種氨替代物，其具有增強(qiáng)的N–H酸度、降低的Lewis堿度，最好是一個(gè)可替代的N–H鍵(圖1E)。因此，這種替代物可能會(huì)進(jìn)行簡(jiǎn)單的去質(zhì)子化，并容易與Cu(I)配位。接下來(lái)，配合物I將通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移過(guò)程還原鹵代烷以生成前手性烷基自由基。最后，通過(guò)烷基自由基與如此氧化的Cu(II)絡(luò)合物II的反應(yīng)可能優(yōu)選地發(fā)生對(duì)映選擇性C(sp3)–N偶聯(lián)?？偟膩?lái)說(shuō)，理想情況下，該過(guò)程可以是對(duì)映收斂的，并且不存在過(guò)烷基化。更重要的是，在多個(gè)步驟中合成復(fù)雜的α-手性含N分子將有額外的好處：由此獲得的潛在α-手性烷基伯胺比其在早期操作中的自由形式更容易耐受，操作更簡(jiǎn)單，在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以從戰(zhàn)略上方便地揭露這些信息。盡管如此，為了成功實(shí)施這一過(guò)程，仍然存在兩個(gè)挑戰(zhàn)：(i)替代物的脫質(zhì)子形式及其與Cu(i)的絡(luò)合物可能容易與二次鹵代烷發(fā)生SN2烷基化反應(yīng)，可能沒(méi)有對(duì)映體控制或?qū)τ丑w控制較低；(ii)涉及高反應(yīng)性自由基物種的分子間轉(zhuǎn)化的對(duì)映體控制，如上文所述，具有挑戰(zhàn)性，特別是當(dāng)設(shè)想的最終還原消除模式缺乏明確的先例時(shí)。
為此，我們?cè)诖藞?bào)告了我們?cè)诖_定二芳基亞砜胺為優(yōu)秀氨替代物方面的努力，其酸度與水相當(dāng)(水中pKa約為15)(圖1F)。更重要的是，即使在脫質(zhì)子時(shí)，它們也具有較差的路易斯堿性和親核性，而且它們本身也是重要的藥效團(tuán)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，我們最近開(kāi)發(fā)的Cu(I)/N，N，P-配體催化劑在溫和的熱條件下容易進(jìn)行上述預(yù)期轉(zhuǎn)化(圖1F)。因此，成功地開(kāi)發(fā)了對(duì)映收斂的C(sp3)–N偶聯(lián)反應(yīng)，提供了具有仲芐基和炔丙基以及α-羰基和α-腈烷基立體中心的對(duì)映富集α-手性亞砜胺。這些產(chǎn)物的進(jìn)一步后續(xù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生了一系列常見(jiàn)的手性含氮化合物，如氨基甲酸酯、羧基酰胺、仲胺和叔胺以及惡唑啉，其中最常見(jiàn)的α-立體中心取代類型存在于有用的合成積木、配位體和，并通過(guò)相應(yīng)的α-手性烷基伯胺合成藥物，證明了該方法的合成實(shí)用性和適應(yīng)性。
結(jié)果和討論
反應(yīng)發(fā)展：我們的初步研究表明，在室溫?zé)釛l件下，只有富含電子的多齒陰離子N，N，P-配體L*3從外消旋溴化芐E1和亞砜肟N1在Cu(I)鹽存在下提供所需的產(chǎn)物1，盡管產(chǎn)率低，對(duì)映體選擇性中等。一個(gè)主要的副產(chǎn)物是2,3-二苯基丁烷(～13%產(chǎn)率)，可能源于生成的芐基的均偶聯(lián)。相反，其他電子含量較低的陰離子配體，如N，N-配體L*1和N，N，N-配體L*2，在其他條件相同的情況下，甚至未能有效地引發(fā)E1的單電子還原，1或均偶合副產(chǎn)物的形成要少得多或根本沒(méi)有形成就證明了這一點(diǎn)。這些結(jié)果與Cu(I)催化劑在環(huán)境熱條件下氧化加成鹵代烷的能力通常較低的情況一致，之前必須采用替代光活化條件、非常活潑的烷基碘化物底物或間接鹵素原子提取(11g，h)來(lái)跨越這一障礙。對(duì)N，N，P配體中膦部分的取代效應(yīng)的進(jìn)一步研究表明，反應(yīng)效率和對(duì)映選擇性都受到很大影響，并且空間體積最大的配體L*7具有最高的對(duì)映選擇性。因此，最佳條件是在Et2O中加入10 mol%CuTc、10 mol%L*7和4.0當(dāng)量的Cs2CO3，在室溫下放置72小時(shí)，E1和N1的量相等，提供1/81%的產(chǎn)率和97%的ee。
底物范圍：隨后對(duì)亞砜胺范圍的調(diào)查顯示，S-芳基環(huán)上具有不同電子和立體性質(zhì)的一組官能團(tuán)具有極好的耐受性(1-11,45-99%產(chǎn)率，90-98%ee；方案2)。關(guān)于芐基溴化物(方案2)，在不同(鄰、間或?qū)ξ?/span>)位置具有少量給電子甲基或廣泛系列吸電子取代基的苯環(huán)和雙環(huán)萘環(huán)均與反應(yīng)條件相容，以72-95%的產(chǎn)率提供12-26個(gè)，ee為92-99%。此外，一系列直鏈或β-支鏈烷基側(cè)鏈對(duì)對(duì)對(duì)映選擇性影響不大(27-34)。然而，無(wú)環(huán)β-支鏈異丙基側(cè)鏈導(dǎo)致產(chǎn)率降低。重要的是，在溫和的反應(yīng)條件下，對(duì)親核試劑的一系列不穩(wěn)定官能團(tuán)，如鹵(15–18和31)、甲酰基(21)、酮(22和33)、腈(23)、酯(24和34)、末端烯烴(30)和芐基醚(32)都具有良好的耐受性。除芐基溴化物外，許多具有醫(yī)藥相關(guān)雜環(huán)(包括吡啶、苯并[b]呋喃、噻吩和噻唑)的雜芐基溴化物也得到了很好的調(diào)節(jié)，以優(yōu)異的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性提供了理想的產(chǎn)物35–38。此外，反應(yīng)性較低的(雜)芐基氯化物也是可行的底物，對(duì)反應(yīng)具有相當(dāng)?shù)男屎蛯?duì)映選擇性(1、23–25、37和39)。更重要的是，外消旋炔丙基溴也適用于該反應(yīng)，以82%的產(chǎn)率和80%的ee提供手性炔丙基亞砜肟40。值得注意的是，相應(yīng)的手性炔丙基胺在有機(jī)合成中是有價(jià)值和多用途的構(gòu)建塊。
為了進(jìn)一步加強(qiáng)該方法的合成效用，我們接下來(lái)重新優(yōu)化了反應(yīng)條件(表S2和S3)，以將反應(yīng)擴(kuò)展到α-羰基烷基溴化物。因此，在改進(jìn)的條件下，一組α-(雜)芳基羰基烷基溴化物以70-96%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為手性烷基亞砜胺41-51，ee為87-94%(方案3)。此外，α-烷基羰基烷基溴化物的反應(yīng)進(jìn)行得很好，產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都很好。有趣的是，α-氰基烷基溴也很好地適用于該轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致高對(duì)映體純度的亞砜胺54。值得注意的是，一系列α-氨基羰基烷基溴化物也是可行的底物，N，N-二取代物(55-59和61，93-95%ee)在反應(yīng)效率和對(duì)映選擇性方面通常比N-單取代物(60，41%，72%ee)更具競(jìng)爭(zhēng)力。更令人鼓舞的是，關(guān)于烷基支鏈，該反應(yīng)對(duì)β-支鏈(63)以及許多潛在干擾官能團(tuán)(如一次氯(64)、鄰苯二甲酰亞胺(65)、苯醚(66)、酯(67)、苯基(68)和末端烯烴(69))具有良好的耐受性。26(方案2和圖S2)和58(方案3和圖S3)的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)X射線晶體學(xué)分析確定，所有其他相關(guān)化合物的絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)類比進(jìn)行分配。
綜合效用：為了證明該方法的實(shí)用性和合成潛力，首先進(jìn)行了克級(jí)反應(yīng)，并且很容易獲得高效率和高對(duì)映選擇性(方案4A)。為了獲得產(chǎn)物的對(duì)映體，N，N，P-配體L*7可被其假對(duì)映體L*7′取代，從而產(chǎn)生類似的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性(方案4B；關(guān)于L*7′的更多示例，請(qǐng)參見(jiàn)方案S2)。對(duì)映體富集的亞砜胺轉(zhuǎn)化為手性伯胺非常重要，這是通過(guò)使用Mg進(jìn)行溫和還原或使用萘鈉進(jìn)行強(qiáng)烈還原，然后進(jìn)行酸水解而實(shí)現(xiàn)的，不會(huì)顯著損失對(duì)映體純度(方案4C)。因此，對(duì)映體富集的亞砜肟61直接轉(zhuǎn)化為無(wú)數(shù)手性構(gòu)建塊，例如氨基醇73、77和78、二胺75、氨基酮76、α、α-二烷基取代的伯胺79和天然氨基酸酯80(方案4D)。值得注意的是，亞砜肟基部分被證明是相對(duì)穩(wěn)定的，因此，在多步合成的后期可以被揭開(kāi)，如73的合成所示。這些新獲得的構(gòu)建基塊進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為幾種新型配體，如pyrox 81和N，P-配體82(方案4E)。更重要的是，包括用于治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)和高鈣血癥的cinacalcet、用于治療早泄的達(dá)泊西汀和用于治療癡呆癥的利瓦斯汀在內(nèi)的商業(yè)藥物均以高對(duì)映體純度(方案4F)制備，使用當(dāng)前的方法學(xué)作為關(guān)鍵步驟。特別值得注意的是，在所有這些轉(zhuǎn)化過(guò)程中，沒(méi)有
