酰胺鍵廣泛存在于生物分子、藥物分子和農(nóng)用化學(xué)品中。隨著氟化學(xué)和藥物化學(xué)的發(fā)展，化學(xué)家發(fā)現(xiàn)含氟化合物具有更好的溶解度、親脂性、代謝穩(wěn)定性和生物利用度。N-三氟甲基酰胺作為一類重要的含氟化合物已成為藥物分子中常見的片段。目前已有一些化學(xué)家報(bào)道過三氟甲基酰胺的合成方法。2019年，Schoenebeck課題組發(fā)現(xiàn)異硫氰酸酯和羰基親電試劑在AgF存在下可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲基氨基甲酰氟，其隨后與格氏試劑反應(yīng)得到相應(yīng)的N-三氟甲基酰胺（Nature 2019, 573, 102–107）。由于格氏試劑的反應(yīng)活性較高因此該方法底物官能團(tuán)的耐受性受到一定的限制。2020年上海有機(jī)所李超忠課題組發(fā)現(xiàn)在銀介導(dǎo)和TMSCF3提供三氟甲基的條件下可實(shí)現(xiàn)酰胺的N-三氟甲基化（Chin. J. Chem. 2020, 38, 924–928）。盡管N-三氟甲基酰胺的合成取得了一定的進(jìn)展，但發(fā)展一種新的簡(jiǎn)單有效的方法來合成各種類型的N-三氟甲基酰胺仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。近日，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校David M. Wilson課題組實(shí)現(xiàn)了用羧酸衍生物和異硫氰酸酯合成N-三氟甲基酰胺。由于羧酸及其衍生物廣泛存在于自然界中，容易獲得且穩(wěn)定，因此，利用羧酸衍生物直接合成N-三氟甲基酰胺可以顯著擴(kuò)大N-三氟甲基酰胺的多樣性及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用。該研究成果發(fā)表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2021.07.005）。
作者用3-苯基丙酰氯1A和2-苯基乙基異硫氰酸酯1B為模板底物，通過對(duì)溶劑的種類、AgF的用量、添加劑的種類等反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，最后確定最優(yōu)反應(yīng)條件為：在室溫條件下，1 equiv 3-苯基丙酰氯、1.4 equiv 2-苯基乙基異硫氰酸酯、5 equiv AgF、6 equiv 2,4,6-三甲基吡啶在DCM中反應(yīng)24小時(shí)，以89%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物1（Table 1）。
Table 1. Optimization for synthesis of N-CF3 amides from acyl chloride
（圖片來源：Chem）
在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者先對(duì)脂肪族羧酸衍生物和脂肪族異硫氰酸酯進(jìn)行底物拓展。當(dāng)脂肪族羧酸衍生物底物里含有氯、溴、酯基、烯烴、羰基、烷氧基等官能團(tuán)時(shí)，反應(yīng)均能以較優(yōu)的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。異硫氰酸酯底物可以兼容酯基、氯、烯烴等官能團(tuán)。接下來作者對(duì)芳香族羧酸衍生物底物進(jìn)行拓展。當(dāng)芳環(huán)上鄰、間、對(duì)位上有取代基時(shí)反應(yīng)均可以進(jìn)行；同時(shí)，芳環(huán)上可兼容吸電子基鹵素、酯基、硝基、氰基、羰基、磺?；⑷谆约敖o電子基甲基和甲氧基。重要的是，該反應(yīng)體系對(duì)呋喃、噻吩、噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、喹啉等雜芳環(huán)耐受性良好（Scheme 1）。
（圖片來源：Chem）
在研究了脂肪族異硫氰酸酯底物適用范圍之后，作者開始對(duì)芳香族異硫氰酸酯底物的普適性進(jìn)行考察。作者發(fā)現(xiàn)底物可以兼容吸電子基鹵素和三氟甲基以及給電子基甲基和甲氧基。值得一提的是，4-碘苯基異硫氰酸酯與苯甲酰氯在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)不能得到目標(biāo)產(chǎn)物，但芳基異硫氰酸酯與帶有吸電子基的芳香族?；u化物和雜芳基?；u化物成功地進(jìn)行反應(yīng)，得到N-三氟甲基酰胺（Scheme 2）。
（圖片來源：Chem）
作者發(fā)現(xiàn)對(duì)于保護(hù)的氨基酸，反應(yīng)依然可以順利進(jìn)行，脫保護(hù)之后可以得到各種氨基酰胺。甲酸酯在該反應(yīng)條件下也可以兼容（Scheme 3）。
（圖片來源：Chem）
接下來作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行探究。作者使用L-丙氨酸衍生物107A和L-苯丙氨酸衍生物99A進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)氘和氫在五氟苯酯107A和99A之間交換（Figure 2A），產(chǎn)物中D/H=1:1。該研究結(jié)果表明，烷基羧酸酯衍生物的α-質(zhì)子很容易被Ag-N(R2)(CF3)提取形成R2NHCF3和中間體I，中間體I失去鹵化銀轉(zhuǎn)化為烯酮J，烯酮J與R2NHCF3形成一個(gè)四元環(huán)狀過渡態(tài)L，R2NHCF3重新將質(zhì)子返還給起始物A進(jìn)而得到目標(biāo)產(chǎn)物C（Figure 2B）。為了進(jìn)一步證實(shí)該合成方法的實(shí)用性，作者成功將該方法運(yùn)用到褪黑素和氟卡尼的后期功能化中（Figure 2C）。
（圖片來源：Chem）
小結(jié)：美國(guó)加利福尼亞大學(xué)舊金山分校David M. Wilson課題組實(shí)現(xiàn)了在AgF介導(dǎo)下利用酰鹵或活化酯和異硫氰酸酯合成N-三氟甲基酰胺。該方法具有良好的官能團(tuán)耐受性，可以用來合成各種復(fù)雜且未報(bào)道過的N-三氟甲基酰胺。同時(shí)，該方法被成功用于藥物分子褪黑素和氟卡尼的功能化修飾中，進(jìn)一步證實(shí)了該方法的應(yīng)用價(jià)值。
