理想的有機合成方法是將容易獲得的起始原料與原子和步驟經(jīng)濟相結(jié)合，并完美地控制選擇性，特別是在手性元素出現(xiàn)時的立體選擇性，以快速建立分子多樣性和復雜性。Catellani反應，最初由Catellani發(fā)現(xiàn)，隨后由Catellani，Lauten和其他人豐富，是一種以鈀/降冰片烯(NBE)共催化的連續(xù)鄰位和原位官能化為特征，提供原本無法獲得的多取代芳烴和多環(huán)化合物，從而能夠以獨特的方式獲得生物活性分子和天然產(chǎn)物。從機理上講，經(jīng)典的Catellani反應是通過對鈀(0)催化劑的氧化加成、降冰片烯的遷移插入和鄰位C-H鍵的活化來生成芳基降冰片基-聚環(huán)(ANP)，這是二次氧化加成和還原消除的基石，從而在鄰位上安裝不同的親電體。最后，有效的β-碳消除釋放NBE使芳基鈀(II)物種II與適當?shù)慕K止劑偶聯(lián)(方案1a)。由于機理的內(nèi)在復雜性，平衡整個鈀(0)/鈀(II)/鈀(IV)催化循環(huán)的普遍條件以及NBE對反應動力學和位置選擇性的影響是一個巨大的挑戰(zhàn)，更不用說在這個過程中的立體化學控制了。然而，通過開發(fā)改性的NBE作為關(guān)鍵的助催化劑，在改善Catellani類反應的總體控制和底物范圍方面取得了顯著的進展。令人印象深刻的是，光學純NBE的使用導致了手性ANP絡(luò)合物的形成(方案1b，i)，從而使得不對稱Catellani類過程的對映分化氧化加成/還原消除成為可能，包括不對稱的間位 C?H芳基化和烷基化，環(huán)氧化物和醇的動力學拆分，和軸手性構(gòu)造。Gu和他的同事報告了一個成功的例子，使用手性膦配體來控制立體化學來構(gòu)建對映體富集型聯(lián)芳基異構(gòu)體(方案1b，ii)。盡管有這些優(yōu)秀的進展的出現(xiàn)，但手性NBE的調(diào)節(jié)性和整個過程對膦配體的敏感性對尋找通用的催化體系以擴大不對稱Catellani類轉(zhuǎn)化的范圍構(gòu)成了很大的限制。在這方面，在Catellani類反應的立體化學控制中引入替代概念將是非常需要的。
自從出現(xiàn)以來，不對稱有機催化和金屬催化的結(jié)合允許多個斷鍵/成鍵過程的同時或連續(xù)發(fā)生，以及出色的立體控制，使得不對稱合成的擴散成為可能，否則通過任何一個手性催化劑都是徒勞的。特別是，鈀/烯胺協(xié)同催化的顯著進展為烯醇化酮和醛的對映選擇性α官能化提供了一個通用的平臺。然而，采用手性烯胺催化來實現(xiàn)不對稱Catellan型反應的研究進展甚微。最近，周首次嘗試用脯氨酸控制4-((苯甲酰氧基)(甲基)氨基)環(huán)己酮的Catellan型胺化反應的立體選擇性，以獲得含N的橋聯(lián)支架，但結(jié)果不理想(方案1c)。近日，來自中國科學技術(shù)大學化學系的龔流柱教授團隊報道了一篇在手性吲哚-2-羧酸的參與下，由手性吲哚-2-羧酸參與協(xié)同催化的(雜化)芳基、共軛乙烯基碘和三氟化烯基三氟化烯基環(huán)與4(溴甲基)環(huán)己酮的高對映選擇性催化環(huán)化反應，以組裝多種手性全碳橋環(huán)體系(方案1d)。
以1-碘萘1a和4-(溴甲基)環(huán)己酮2a為模板底物進行了條件的篩選。對催化劑/介體組合進行了系統(tǒng)的研究，包括鈀(0)前體、膦配體、NBE和手性胺)。(S)-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(胺-3)能夠平衡反應的活性和對映體選擇性，給出了適中的產(chǎn)率(41%的產(chǎn)率)和對映體選擇性(84%的ee)(條目4)。已知，空間位阻增加的取代NBEs會破壞ANP絡(luò)合物的穩(wěn)定性，加速第一步還原消除，而具有不同電子性質(zhì)的膦配體主要影響原位偶聯(lián)反應的反應性和選擇性。進一步的配位體研究表明，PPh3和P(PMeOC6H4)3等電子中性和富含電子的膦是無效的(條目8-9)，而缺電子的膦(如P(p-CF3C6H4)3)將對映體選擇性提高到96%ee(條目10)。
有了最佳條件，作者對底物進行了拓展，一般情況下，大范圍的取代1-碘代萘具有很好的耐受性，能夠以適中的產(chǎn)率和良好的對映體選擇性提供相應的產(chǎn)品。從吲哚、苯并呋喃、二苯并呋喃和二苯并噻吩衍生的雜芳基碘，以及多環(huán)芳烴(如芘)也能夠參與這個多催化的Catellan型環(huán)化反應，以中等的產(chǎn)率(48-68%)和中等到優(yōu)異的對映選擇性(80-96% ee)得到產(chǎn)物3n-3r。4-((苯甲酰氧基)(甲基)氨基)環(huán)己酮也通過該反應得到了手性含氮橋聯(lián)結(jié)構(gòu)3s，但產(chǎn)率為26%，ee為40%。
烯基Catellani環(huán)化反應提供了一條合成四取代烯烴的獨特途徑，具有很好的位置選擇性，，因此，我們嘗試將這種對映體選擇性Catellani環(huán)化擴展到三取代烯烴。如圖1B所示，事實證明，含有給電子或吸電子取代基的三氟化烯基是合格的底物，以50-64%的產(chǎn)率和77-91%的ee提供了所需的產(chǎn)品5b-5f。4-碘-2-喹諾酮類化合物是另一種可以進行Catellani反應的烯基碘類底物。4-碘-2-喹諾酮6a與2a的不對稱Catellani環(huán)合反應得到7a，產(chǎn)率為71%，ee為96%(圖1C)。
然后對分離的全碳橋聯(lián)雙環(huán)產(chǎn)物(例如7a)進行發(fā)散衍生化，以展示這種Pd/NBE/enamine催化的不對稱Catellani環(huán)的合成應用(圖1D)。具體地說，7a與PhNH2的還原胺化反應以75%的產(chǎn)率和95%的ee生成了單一的非對映異構(gòu)體8。m-CPBA介導的Baeyer?Villiger氧化7a得到了手性內(nèi)酯9，產(chǎn)率80%，ee 98%，最重要的是具有良好的區(qū)域選擇性。9的醇解得到光學純的羧酸酯10。
為了探討反應機理，初步研究了1a(1a-d1)鄰位H/D的動力學同位素效應(方案2a)。觀察到小的Kie為0.9，這意味著NBE介導的鄰位C-H金屬環(huán)化不是限速步驟(方案2a)。此外，胺-2和產(chǎn)物3a的ee值之間的線性關(guān)系(方案2b)表明，一個手性胺催化劑參與了該Catellani環(huán)化反應中的立體化學控制。此外，當排除鈀催化劑、膦配體和NBE中的任何一個時，都沒有觀察到產(chǎn)物的形成，這為精確調(diào)節(jié)鈀配合物和獨特的降冰片烯中間體的配合提供了堅實的證據(jù)。羧酸鹽與芳基鈀(II)中心的弱配位作用被認為鎖定了對映異構(gòu)烯胺插入步驟的中間體D的構(gòu)象(在方案3中從D到E)，從而再生了活性鈀(0)配合物和手性胺催化劑。繼續(xù)研究對映體選擇性的來源的計算表明，羧酸配位誘導的環(huán)己烯基序的剛性限制了烯胺插入以對映體分化的方式進行。
如方案4所示，在TS-In-SR內(nèi)，二氫吲哚和環(huán)己烯部分之間的空間排斥強于RS-In-TS，（S，R）-產(chǎn)物形成需要比（R,S）-產(chǎn)物高得多的能壘（15.8kcal/mol），（R，S）-產(chǎn)物的能壘為（12.3kcal/mol）。手性胺-2與鈀原子的配位阻止了C-N鍵的自由轉(zhuǎn)動。在TS-In-RS中，C1-C2-N-C3的二面角為39.1°，H1和H2之間的距離為2.35；而在TS-In-SR中，兩個平面幾乎重疊在一起，C1-C2-N-C3的二面角為0.5°，距離為2.08°?？傮w而言，手性胺有機催化劑和鈀原子的不同配位取向?qū)е铝瞬煌哪軌尽?/span>
綜上所述，在鈀/有機協(xié)同催化作用下，作者建立了一系列(雜化)芳基和共軛乙烯基碘與4-(溴甲基)環(huán)己酮的高度對映體選擇性環(huán)化反應，提供了獲得高度對映體富集型全碳橋聯(lián)雙環(huán)支架的獨特途徑。確定手性吲哚-2-羧酸為最佳助催化劑，既能保證較高的立體選擇性，又能加速整個反應。結(jié)合控制實驗和密度泛函理論計算表明，手性吲哚-2-羧酸與芳基鈀(II)中心的配位取向是實現(xiàn)高水平立體控制的關(guān)鍵。
DOI:10.1002/anie.202109771
