酶抑制在生理和病理代謝控制中起著重要的作用。通過(guò)特異性結(jié)合和阻斷酶的活性位點(diǎn)，酶抑制劑能夠糾正代謝失衡或防御病原體等有害生物。然而，天然酶抑制劑易被水解酶降解，有機(jī)小分子抑制劑特異性很差。因此，急需研制仿生大分子類型的人工酶抑制劑。為了獲得對(duì)目標(biāo)酶有特異性識(shí)別作用的大分子類抑制劑，分子印跡技術(shù)（molecularly imprinting technology, MIT）引起了極大關(guān)注。
針對(duì)生物大分子的固相印跡法是通過(guò)將目標(biāo)蛋白固定于功能化的載體，再通過(guò)自由基聚合反應(yīng)制備水溶性分子印跡聚合物(molecularly imprinted polymers, MIPs)的一種仿生化學(xué)合成技術(shù)。該方法方便、快捷、低成本，所合成的MIPs具有均相結(jié)合位點(diǎn)和可以與天然抗體相媲美的親和力，且與其他蛋白具有很小的交叉反應(yīng)。
基于上述優(yōu)點(diǎn)，江蘇大學(xué)的潘國(guó)慶教授，聯(lián)合法國(guó)貢比涅科技大學(xué)的Karsten Haupt教授和上海大學(xué)的許婧靚博士，合作研制出基于固相印跡法的高效人工酶抑制劑(分子印跡人工酶抑制，Molecularly Imprinted Enzyme Inhibitors, MIEIs)，概念性論證了此類人工酶抑制劑在調(diào)控細(xì)胞進(jìn)程方面的潛力。該項(xiàng)工作成功設(shè)計(jì)制備出了對(duì)胰蛋白酶（一種胞外絲氨酸蛋白酶）和血管生成素（一種能夠在細(xì)胞內(nèi)起作用的核糖核酸酶）的兩種高效人工酶抑制 (抑制常數(shù)在nM級(jí))，并發(fā)現(xiàn)MIEIs不僅可以特異性抑制酶的活性，還可以操控細(xì)胞相關(guān)進(jìn)程及命運(yùn)。
該項(xiàng)工作首先探索了分子印跡胰蛋白酶抑制劑在抑制胰蛋白酶消化誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞膜蛋白破壞中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)表明，該酶抑制劑不僅對(duì)活性胰蛋白酶擁有優(yōu)異抑制作用，而且可以防止胰蛋白酶消化細(xì)胞外基質(zhì)和膜蛋白，表明其在治療由活性胰蛋白酶而引起的正常細(xì)胞損傷方面具有巨大潛力。 此外，作者還設(shè)計(jì)制備出分子印跡血管生成素抑制劑，用于抑制血管生成素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，分子印跡血管生成素抑制劑能夠有效捕獲血管生成素進(jìn)出癌細(xì)胞，隨后引起血管生成素的活性下調(diào)從而起到對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖有效抑制的作用，其抑制作用甚至比天然酶抑制劑更好，其強(qiáng)抑制特性可以持續(xù)5天。這表明化學(xué)合成的大分子酶抑制劑作為長(zhǎng)效癌癥治療藥物具有穩(wěn)定的性能，在臨床實(shí)踐中具有良好的應(yīng)用潛力。 該項(xiàng)工作為人工酶抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用開辟了新的視角?；诠滔喾肿佑≯E策略的人工酶抑制劑具有更加優(yōu)異的酶抑制特異性，這一優(yōu)勢(shì)可促進(jìn)發(fā)展基于病理細(xì)胞酶活性相關(guān)調(diào)控的疾病治療方法。 論文信息： Evolution of Molecularly Imprinted Enzyme Inhibitors: From Simple Activity Inhibition to Pathological Cell Regulation Jingjing Xu, Haohan Miao, Lihua Zou, Bernadette Tse Sum Bui, Karsten Haupt, Guoqing Pan Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202106657
