區(qū)域可控的C?H鍵?；磻?yīng)已被廣泛的研究用于原子經(jīng)濟(jì)合成胺。經(jīng)典的金屬介導(dǎo)的分子間酰胺化反應(yīng)由于其相對較弱的鍵離解能和空間位阻原因(Scheme 1a)，可以成功地以芐基或叔基C?H鍵胺化。多個研究小組已經(jīng)通過Ir或Rh催化完成了區(qū)域選擇性的C?H胺化反應(yīng)。事實上，未活化的亞甲基C?H也可以進(jìn)行，然而，區(qū)域選擇性仍然存在問題(Scheme 1a)。另外，在導(dǎo)向基團(tuán)導(dǎo)向下的環(huán)金屬化反應(yīng)可以成功地實現(xiàn)區(qū)域控制的C(sp3)?H功能化，用于C?C和C?X雜原子鍵的形成(Scheme 1b)。由于空間位置因素和五元金屬環(huán)形成的熱力學(xué)因素的影響，環(huán)金屬化策略在很大程度上受到限制。事實上，在未活化的γ-亞甲基位點上的分子間區(qū)域控制酰胺化是一個巨大的挑戰(zhàn)(Scheme 1d)。
來自香港理工大學(xué)的Yu Wing-Yiu課題組報道了一種Ni-H催化的硫醚導(dǎo)向環(huán)金屬化策略，實現(xiàn)了未活化烯烴的遠(yuǎn)端亞甲基C-H鍵酰胺化(Scheme 1d)。
首先作者對條件進(jìn)行了篩選，使用1和2為底物在標(biāo)準(zhǔn)條件下可得到γ選擇性氫酰胺產(chǎn)物3，其收率為95%，生成4%的反馬氏產(chǎn)物5 (24:1 rr)。沒有檢測到馬氏產(chǎn)品4(entry 1)。在不加入配體的條件下區(qū)域選擇性非常低(2:1 rr) (entry 2)。，帶有單個甲基的L2配體以71%的產(chǎn)率提供馬氏產(chǎn)物4 (4:1 rr);當(dāng)溶劑轉(zhuǎn)換為MeCN時，以酰胺4為主要產(chǎn)物(10:1rr)。而其他的配體對該反應(yīng)的效果均不好。
在標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者首先對二惡唑啉酮的底物范圍進(jìn)行了拓展，芳基取代的二惡唑啉酮都能以較高產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(6-12)，含有伯烷基(13?16)和仲烷基團(tuán)(17?21)的二惡唑啉酮類化合物的產(chǎn)率也較高。由于空間位阻原因含有金剛烷的22底物產(chǎn)率較低。含有張力碳環(huán)的二惡唑啉酮，如立方烷和雙環(huán)[1.1.1]戊烷，以84%的產(chǎn)率分別得到23和24。此外，含有噻吩、鄰苯二甲酰亞胺和醚鍵的二惡唑啉酮以較高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為它們的酰胺(25?27)。此外，與2-氯衍生的二惡唑啉酮的反應(yīng)也很成功，以27%的收率得到了酰胺28。其中3-吲哚和6-氟吡啶都可以反應(yīng)得到酰胺類化合物29和30。此外一些藥物分子如布洛芬(31：62%)、1-丙二烯丁酸(32：82%)、吲哚美辛(33：54%)、吉非羅齊(34：18%)、萘普生(35：44%)和異氧哌酸(36：88%)衍生的二惡唑酮類化合物也成功地合成了相應(yīng)的酰胺類化合物。
之后作者還對烯烴的底物進(jìn)行了拓展，含芳環(huán)的烯烴(37?42)以80%左右的產(chǎn)率生成相應(yīng)的酰胺。含有改性硫醚基的烯烴可以有效地生成γ-C?H酰胺化產(chǎn)物43?46。有趣的是，二硫代烯烴的氫酰胺化反應(yīng)也完成了(47：78%)。在硫磺和C-C末端之間添加亞甲基單元在一定程度上也是可以反應(yīng)的，盡管在較長的遷移距離會降低選擇性。這可以歸因于對初始NI-H的螯合作用減弱。內(nèi)部烯烴和烯烴與α和γ-位的帶有支鏈反應(yīng)也獲得了高的γ選擇性(50，52和53)。53的較低產(chǎn)率可能是由于三級中心的空間位阻效應(yīng)增加所致。
隨后作者對使用L2配體時得到馬氏酰胺化產(chǎn)物4的底物進(jìn)行了拓展，芳基環(huán)上有取代基的烯烴氫酰胺化反應(yīng)產(chǎn)率適中(54-58)，區(qū)域選擇性約為10:1 rr。脂肪族硫化物(59)和二硫化物(60)也是可以反應(yīng)的底物。一系列含芳基和烷基的二惡唑酮類化合物以顯著的區(qū)域選擇性得到了所需的酰胺產(chǎn)物(61?68)。
隨后作者考察了硫?qū)虻姆绞?，首先作者制備了N，S-雙齒栓系烯烴底物69。用化學(xué)計量比的NiCl2處理69，得到穩(wěn)定的金屬環(huán)絡(luò)合物70。當(dāng)69在鎳催化條件下反應(yīng)時，以20%的產(chǎn)率得到了馬可夫尼科夫酰胺74。當(dāng)假設(shè)Ni?H為中間體時，這一結(jié)果表明底物優(yōu)先形成5，6-雙環(huán)烷基鎳配合物(72)。推測5，6-雙環(huán)結(jié)構(gòu)(72)比類似的5，5-雙環(huán)結(jié)構(gòu)(73)在熱力學(xué)上更穩(wěn)定，從而抑制了鏈行走過程。并且通過對反應(yīng)混合物的高分辨質(zhì)譜分析，檢測到對應(yīng)于71?73的分子離子簇峰，支持了雙環(huán)烷基鎳配合物的形成。
為了探索鏈行走過程的機理，作者進(jìn)行了以76為底物的氘代實驗。以DBpin為氘源，在從末端到γ-位的所有位置都發(fā)現(xiàn)了氘的摻入(Scheme 3a)。這一結(jié)果支持鏈行走異構(gòu)化的1，2-氫遷移機理。使用二取代烯烴78達(dá)到以γ-C?H?；a(chǎn)物為主的標(biāo)準(zhǔn)條件(95%)。得到了酰胺產(chǎn)物，但γ酰胺化產(chǎn)物的高區(qū)域異構(gòu)化比(24：1rr)表明，硫醚導(dǎo)向的鎳環(huán)的形成在決定鏈行走異構(gòu)化方向時應(yīng)優(yōu)先于空間位阻效應(yīng)(Scheme 3b)。此外，以79為底物的競爭研究表明，80和81的混合物比例為2：1。這證實了硫醚-金屬環(huán)的形成是決定區(qū)域選擇性的更強的因素(Scheme 3b)。加入自由基捕捉劑后，在標(biāo)準(zhǔn)條件下對3的生成影響不大，表明反應(yīng)過程中沒有生成自由基。然而在TEMPO存在下，3的形成被抑制(61%)。這可能歸因于TEMPO對低價鎳中間體的氧化，導(dǎo)致催化劑失活。作者還進(jìn)行了Hammett計算。
隨后作者提出了該反應(yīng)的機理，首先Ni催化劑與配體在HBpin的作用下生成Ni-H，隨后與底物1形成中間體B通過β氫消除再插入得到更穩(wěn)定的五元環(huán)中間體C與底物2發(fā)生氧化加成脫CO2得到中間體E，還原消除再質(zhì)子化得到目標(biāo)產(chǎn)物3和催化劑完成循環(huán)。
最后作者對底物進(jìn)行了應(yīng)用拓展，克級反應(yīng)以77%產(chǎn)率得到產(chǎn)物3，Raney鎳脫硫得到了產(chǎn)物89，還原得到產(chǎn)物90，使用雙氧水和m-CPBA氧化得到亞砜91和砜92。
10.1021/jacs.1c05834
