Scheme 1B中所涉及過程的關(guān)鍵特征是它們通常需要 (a) 具有一定酸性的 N-H 單元和 (b) 高度的構(gòu)象偏差。前者可能有助于 N-H 鈀化， 而后者則能夠提高環(huán)化步驟的效率。因此，這些氧化過程的適用范圍是受限的，需要芳香單元直接連接到酰胺 N-H 單元上（即基于苯胺體系）。然而，這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)的價(jià)值是顯而易見的，因此開發(fā)一種與之互補(bǔ)或適用范圍更廣泛的方法是非常有必要的。為此，布里斯托大學(xué)化學(xué)學(xué)院的John F. Bower教授課題組考慮是否可以開發(fā)利用 N-O 鍵作為內(nèi)部氧化劑的氧化還原中性過程（Scheme 1C）。在該設(shè)計(jì)中，N-H 鈀化被 N-O 氧化加成取代，這至少部分地減輕了對(duì)酸化功能的要求。此外，通過使用內(nèi)部氧化劑，可以將底物環(huán)化和催化劑氧化結(jié)合起來（Scheme 1B）。因此，催化體系應(yīng)該更穩(wěn)定，可以實(shí)現(xiàn)較少構(gòu)象偏向的環(huán)化?；谏鲜鲅芯?，近日，該課題組首次報(bào)道了使用活化 N-羥基氨基甲酸酯的 aza-Heck 環(huán)化來引發(fā)分子內(nèi)芳基 C-H 官能團(tuán)化級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過程（Scheme 1C）。
作者設(shè)想級(jí)聯(lián)氨基芳基化過程的機(jī)理是復(fù)雜的，其中Scheme 2A中概述了需要考慮的關(guān)鍵因素。在N-O氧化加成得到中間體I之后，需要解離五氟苯甲酸酯才能獲得能夠有效環(huán)化的陽離子氮雜-Pd物種I'。對(duì)于1型底物，預(yù)期氮雜-鈀化對(duì)反式II具有選擇性；對(duì)于涉及外源引入芳基硼酸酯親核試劑的非對(duì)映選擇性方法已有過報(bào)道（Scheme2A，灰色框）。然而，由于空間結(jié)構(gòu)的限制，作者預(yù)想該反應(yīng)必定會(huì)經(jīng)過反式II的芳基C-H鈀化過程。為此，作者建立了一個(gè)Curtin-Hammett方案，其中可逆的氮雜-鈀化過程會(huì)得到順式-II中間體，盡管其在熱力學(xué)上是相對(duì)不穩(wěn)定的，但其在幾何上更容易實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的芳基C-H鈀化過程。盡管沒有作為一種設(shè)計(jì)策略加以利用，但可逆烯烴氮雜鈀化已在其他情況下有過報(bào)道，并且需要一個(gè)自由配位點(diǎn)，其原則上可以通過陽離子鈀中心來提供。在順式II階段，有效的C-H鈀化可能需要羧酸鹽配體的締合以促進(jìn)協(xié)同的金屬化-去質(zhì)子化（CMD）。一種可能是Pd中心重新與五氟苯甲酸酯離去基團(tuán)結(jié)合；然而，由于其容易解離且其羰基單元的堿性不夠強(qiáng)，那次該物種不是最理想的。為了解決這個(gè)問題，作者考慮評(píng)估外源苯甲酸鹽添加劑（ArCO2M）以提高CMD效率。該策略的一個(gè)益處是它能夠釋放ArCO2H，然后可以誘導(dǎo)Et3N介導(dǎo)的五氟苯甲酸酯離去基團(tuán)的原位脫羧。（a）這促進(jìn)了平衡向產(chǎn)生陽離子氮雜Pd中間體I'的方向進(jìn)行，（b）允許苯甲酸酯添加劑參與催化。后者是反應(yīng)成功的關(guān)鍵，因?yàn)榛瘜W(xué)計(jì)量量的強(qiáng)配位苯甲酸添加劑會(huì)通過阻止生成陽離子中間體I’來抑制烯烴氮雜鈀化反應(yīng)的進(jìn)行。
首先，作者對(duì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的最優(yōu)條件進(jìn)行了探索。通過對(duì)溶劑、添加劑、催化劑、助催化劑和配體的考察，最終確定在130 oC 下，以1a為底物、n-Bu2O為溶劑，使用5 mol%的Pd催化劑、10 mol%的NaOBz和Et3N助催化劑以及25 mol%的NaOBz添加劑為最優(yōu)條件，可分離得到80%的目標(biāo)產(chǎn)物2a。
在確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件以后，作者評(píng)估了其它氨基甲酸酯保護(hù)基團(tuán)。通過對(duì)產(chǎn)量和合成效用之間的綜合考量，最終確定以N-Cbz為保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行了進(jìn)一步的底物拓展。對(duì)于芳基上存在各種電子性質(zhì)不同的對(duì)位取代基（1d-g）時(shí)，反應(yīng)的效率變化很小。對(duì)于烯烴上不同的R-基團(tuán)，該反應(yīng)同樣表現(xiàn)出了良好的耐受性，如體積較大的取代基（2i）或共軛取代基（2h）均是耐受的。然而，對(duì)于具有兩個(gè)不同位置可用于形成C-C鍵的間位取代的芳烴1j和1k底物，使用NaOBz作為添加劑是不具有選擇性的（1:1 r.r.）。為了解決這個(gè)問題，作者進(jìn)一步篩選了羧酸鹽添加劑，在這兩種情況下，2-MeOC6H4CO2Na都有利于在取代基的對(duì)位形成C-C鍵（1.3:1 2J:2j′和1.7:1 2K:2k′）。相反，使用2-NO2C6H4CO2Na則改變了這種選擇性，優(yōu)先提供2j'和2k'產(chǎn)物。使用NaOBz作為羧酸鹽添加劑，C-C鍵形成對(duì)雜芳族化合物2l和2m具有高度選擇性。對(duì)于2l，觀察到對(duì)呋喃C2位具有選擇性，而對(duì)于C3-吡啶基體系2m的C4位置具有選擇性。此外，未受保護(hù)的吲哚也可以參與反應(yīng)獲得2n產(chǎn)物。
接下來作者評(píng)估了芳香單元在烯烴內(nèi)部位置的底物范圍（表2）。對(duì)于芳基上存在電子性質(zhì)不同的對(duì)位取代基以及不存在取代基（3a-c）時(shí)，反應(yīng)的效率同樣變化很小。對(duì)于α位存在取代基的底物也是耐受的，且產(chǎn)物4e的結(jié)構(gòu)通過單晶X射線衍射得到了證實(shí)。3-喹啉基（3g）和3-呋喃基（3f）底物的環(huán)化也是可行的，并且C-C鍵形成分別對(duì)C4和C2具有選擇性。為了探測(cè)非對(duì)映選擇性方法的可行性，作者評(píng)估了在芳烴上具有對(duì)甲氧基取代基的α-取代底物3h和3i的環(huán)化，最終獲得了單一非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物4h和4i。該過程的結(jié)果反映了與烯烴aza-palladation步驟相關(guān)的非常高的C2-C5順式非對(duì)映選擇性。即使兩個(gè)去對(duì)稱元素（α-取代基和甲氧基）相隔較遠(yuǎn)，也能夠控制產(chǎn)物的非對(duì)映選擇性。
Pileamartines A和B是最近由Thanh，Pham及其同事從Pilea aff. martinii的葉子中分離出來的一種化合物，其具有立體化學(xué)豐富而緊湊的框架。為了證明該aza-Heck級(jí)聯(lián)的實(shí)用性，作者合成了該天然對(duì)映體（17）（Scheme 3）。首先需要對(duì)映和非對(duì)映選擇性合成醇11。經(jīng)過廣泛的實(shí)驗(yàn)研究，作者開發(fā)了一種有效的四步法。烯醇鈉6可與分兩步制備的環(huán)氧化物5（>99% e.e.）反應(yīng)以83%的產(chǎn)率和3:1的d.r得到內(nèi)酯7；以61%的收率分離所需的順式非對(duì)映異構(gòu)體（順式-7）。優(yōu)化研究存在三個(gè)關(guān)鍵的觀察結(jié)果：（1）稀釋的DMF溶液（0.04 M）對(duì)反應(yīng)的非對(duì)映選擇性是有利的，（2）非對(duì)映選擇性可能受動(dòng)力學(xué)控制，（3）6的異丙酯比相應(yīng)的甲酯效率更高。內(nèi)酯7轉(zhuǎn)化為對(duì)溴苯甲酯8，并可通過單晶X射線衍射得到證實(shí)。
將7轉(zhuǎn)化為醇11并非易事。在這種情況下，作者發(fā)現(xiàn)在Knochel報(bào)道的條件下（LaCl3·LiCl）可以實(shí)現(xiàn)格氏試劑9向內(nèi)酯7的選擇性加成，可能原位形成10和10'的混合物。實(shí)際上，10的質(zhì)子化形式是不穩(wěn)定的并且容易脫水形成相應(yīng)的二氫呋喃。為了避免這種情況發(fā)生，作者在50 oC下將10/10'直接加入Tebbe試劑中來實(shí)現(xiàn)隨后的烯基化步驟，最終以60%的收率得到了11（>20:1 d.r.）。11的醇羥基具有較大的空間位阻，使得在標(biāo)準(zhǔn)條件下（PPh3，DIAD），Mitsunobu與12僅以21%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，主要的得到是消除產(chǎn)物。為了解決這個(gè)問題，作者通過用更缺電子的膦[P(3,4,5-(F)3C6H2)3]代替了PPh3來提高氧膦中間體離去基團(tuán)的能力，并且提供了67%產(chǎn)率和>20:1 d.r.的13。在Table 1條件下，形成15的aza-Heck級(jí)聯(lián)反應(yīng)并不理想（產(chǎn)率19%，1:1 r.r.）。最終，作者通過使用更缺電子的膦[(CgP(4-NO2C6H4)]并且使用CsOPiv作為羧酸鹽添加劑，由14的非選擇性C-H鈀化以40%的收率獲得了區(qū)域異構(gòu)體1:1混合的15a/b。然而，該方法的效率還是值得注意的，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)構(gòu)建了四取代立體中心和關(guān)鍵的C-C和C-N鍵。所需的區(qū)域異構(gòu)體15a通過氫化除去O-芐基和N-Cbz單元（至16）并隨后在Appel報(bào)道的條件下環(huán)化而提供所需的天然產(chǎn)物（17）。
17的1H和13CNMR數(shù)據(jù)與已有報(bào)道的數(shù)據(jù)一致；然而，比旋光度值[17: [α]25D =+144.1 (c 0.32, CHCl3); 天然Pileamartines A [α]25D=?141.2(c 0.33，CHCl3)]和ECD光譜與天然材料的測(cè)定結(jié)果相反。這些數(shù)據(jù)表明，通過比較實(shí)驗(yàn)和計(jì)算的ECD光譜得出的天然產(chǎn)物的原始絕對(duì)立體化學(xué)分配是不正確的。鑒于此，作者在重新計(jì)算了B3PW91/cc pVTZ理論水平下6S、8R、9S對(duì)映體的ECD光譜，并獲得了17令人信服的匹配數(shù)據(jù)（Table S1）。
綜上，John F. Bower課題組的研究工作表明了活化的N-羥基氨基甲酸酯的aza-Heck環(huán)化可用于引發(fā)分子內(nèi)芳基C-H官能化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。該級(jí)聯(lián)反應(yīng)提供了一個(gè)與Pd催化烯烴的氧化1,2-氨基-芳基化互補(bǔ)的方法，并且通過pileamartine a的八步合成得到了驗(yàn)證。
Complex Polyheterocycles and the Stereochemical Reassignment of Pileamartine A via Aza-Heck Triggered Aryl C?H Functionalization Cascades
DOI: 10.1021/jacs.1c08615
