摘要：一種前所未有的螺旋-γ-內(nèi)酰胺對映選擇性合成方法?報道了在簡單的CoII/手性螺環(huán)磷酸（SPA）二元體系下的H-烯烴化/不對稱[4+1]螺環(huán)化反應(yīng)。一系列具有重要生物學(xué)意義的螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺具有高水平的對映選擇性（高達98 % ee）。成功地實現(xiàn)了醛糖還原酶抑制劑的簡潔、不對稱合成。值得注意的是，與以前依賴于使用環(huán)戊二烯基或其衍生物（非手性Cp*、CptBu或手性Cpx）的報告相比，需要繁瑣的步驟來制備環(huán)戊二烯基CoII絡(luò)合物，廉價且市售的四水醋酸鈷（II）被用作有效的催化前體。
含有γ-內(nèi)酰胺支架的螺旋體由于其固有的復(fù)雜性、獨特的三維性和剛性，廣泛存在于具有廣泛生物活性的生物活性劑中。具有代表性的例子包括抗嘔吐藥物羅拉平（I）、醛糖還原酶抑制劑（II）和抗流感藥物螺霉素X（III）（圖?1). 因此，高效合成螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺類化合物，特別是以對映選擇性的方式合成螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺類化合物，引起了人們極大的關(guān)注。然而，這些化合物中存在的四元螺環(huán)碳可以呈現(xiàn)點手性和軸向手性，使得不對稱合成極具挑戰(zhàn)性。創(chuàng)新方法，如有機催化不對稱環(huán)化反應(yīng)和催化不對稱脫芳構(gòu)化（CADA）反應(yīng)，為獲得這些手性螺環(huán)支架提供了強有力的策略。最近，過渡金屬催化的順丁烯二酰亞胺的C-H活化/環(huán)化反應(yīng)，特別是9族MIII催化（M=Co，Rh）的使用，為構(gòu)建螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺提供了一種有希望的替代方法。然而，所有的先例都局限于外消旋螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺的合成。鑒于C-H活化策略的步驟和原子經(jīng)濟性，開發(fā)基于C-H活化策略的非對稱版本是非常可取的。
在過去的十年中，過渡金屬催化不對稱C?H活化已成為獲得手性分子最直接的方法之一。特別是，近年來，在阿克曼、松下、吉野、克萊默和美國的貢獻下，使用更豐富、更可持續(xù)的鈷催化劑的活動蓬勃發(fā)展。到目前為止，已經(jīng)采用了兩種策略來實現(xiàn)CoIII催化的不對稱C-H活化。第一種策略基于使用非手性Cp*CoIII/手性酸混合系統(tǒng)（圖?2a，策略I）。Ackermann、Matsunaga和Yoshino9c報道了吲哚通過使用非手性Cp*CoIII和手性羧酸（CCA）配體的可逆插入/立體測定原脫金屬進行的對映選擇性C-H烷基化反應(yīng)。Matsunaga和Yoshino還披露，非手性CPxCOII/CCA雜化系統(tǒng)還可以通過對映體測定的C-H裂解步驟實現(xiàn)硫代酰胺的不對稱C（sp3）-H酰胺化。我們的團隊還實現(xiàn)了非手性CPxCOII/CCA催化的二茂鐵硫代酰胺的不對稱C-H酰胺化。另一種策略依賴于使用精確設(shè)計的手性CPxCOII復(fù)合物（圖2a，策略II）。Cramer集團報道了手性CPxCOII通過對映體決定烯烴插入催化C-H烷基化和分子間氨基化。
金屬催化與手性磷酸（CPA）的結(jié)合已成為一種有價值的催化體系，通過各種機理途徑表現(xiàn)出獨特的反應(yīng)活性和對映選擇性。值得注意的是，PdII催化作用和CPA配體通過形成磷酸鈀和對映體決定的C-H裂解過程的結(jié)合為不對稱C-H活化帶來了全新的機會。與此形成鮮明對比的是，CPA與其他過渡金屬的結(jié)合，特別是在不對稱C-H活化中，更可持續(xù)的第一排過渡金屬尚未實現(xiàn)。
在金屬/CPA復(fù)合催化的各種活化方式中，我們對二元酸催化特別感興趣，其中CPA既是中性配體又是酸性催化劑。我們推測，鈷/CPA二元體系可能通過鈷催化苯甲酰胺與馬來酰亞胺的C（sp2）-H烯烴化形成Int 1，然后通過Int 2與CPA的雙重作用進行不對稱[4+1]螺環(huán)化來合成螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺（圖2b）。然而，在實施這一非對稱方法的過程中，存在著幾個巨大的挑戰(zhàn)。首先，眾所周知，C?H活化反應(yīng)對任何添加劑都非常敏感。因此，維持兩個不同的連續(xù)反應(yīng)，C（sp2）-H烯烴化和隨后的不對稱烯烴功能化的相容性是非常具有挑戰(zhàn)性的；第二，目前尚不清楚CPA介導(dǎo)的烯烴功能化在相對苛刻的條件下是否能保證良好的對映體控制?H激活（例如高溫），正如之前關(guān)于該二元系統(tǒng)的報告所述，通常需要非常低的溫度(≤?70?°C）.14b在此，我們報告了通過順序C?在簡單的CoII/手性螺環(huán)磷酸（SPA）二元體系下進行H-烯烴化/不對稱[4+1]螺環(huán)化反應(yīng)。獲得了一系列具有重要生物學(xué)意義的螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺，其對映選擇性高達98 % ee。成功地實現(xiàn)了醛糖還原酶抑制劑的簡潔、不對稱合成。值得注意的是，與以前使用定制的環(huán)戊二烯基或其衍生物（非手性Cp*、CptBu或手性Cpx）連接的CoIII絡(luò)合物的報告不同，需要繁瑣的步驟來制備，廉價且市售的四水醋酸鈷（II）被用作一種高效的催化前體。
我們選擇了N-喹啉基苯甲酰胺（1a）和N-叔丁基馬來酰亞胺（2）?a） 作為篩選幾種手性酸的模型底物（表1）。首次檢測了N-Phth-Tle（L1）、N-Bn-Pro（L2）和1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二甲酸（L3），幾乎未觀察到對映體誘導(dǎo)（表1）?1，條目1-3）。考慮到CPA的酸堿雙重功能，我們接下來檢查了各種CPA。當帶有獨特螺環(huán)骨架的SPA應(yīng)用于該反應(yīng)時，獲得了有希望的結(jié)果（條目?3–8). 值得注意的是，使用空間體積較大的（S）-條帶（L8）可顯著提高對映選擇性和中等產(chǎn)率（41?%, 92?% ee）（條目8）。作為比較，具有相同體積的2,4,6-三異丙基苯基取代基的相應(yīng)聯(lián)醇衍生CPA（TRIP，L9）導(dǎo)致產(chǎn)率和對映選擇性顯著降低（條目9）。進一步篩選溶劑表明DCE是最佳的（條目8、10–14）。最后，在篩選DCE與各種其他溶劑的混合物后（條目?15–19），在70例患者中獲得3a?% 產(chǎn)量為95%? 當DCE和己烷作為1:1的混合物使用時（條目19）。
確定最佳反應(yīng)條件后，檢查了反應(yīng)范圍（表2）。通常，具有吸電子和給電子基團的苯甲酰胺與本方案相容性良好，以中等至良好的產(chǎn)率提供所需的螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺，且具有一致的高對映選擇性（表2a，90-98 ee）。多種合成有用的官能團，如氟（1b）、溴（1c）、碘（1d，1h）、C-HO（1e）和CO2Me（1f）也可以耐受，并以高對映選擇性提供所需的產(chǎn)物(3b, 96 ee; 3c, 90?% ee; 3d, 94?% ee; 3e, 98?% ee; 3f, 97?% ee; 3h, 90?% ee)。這些功能可以用作進一步轉(zhuǎn)換的句柄。苯甲酰胺與鄰-CF3（1i）反應(yīng)生成的螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺對映選擇性較低（3i，69 % ee）。值得注意的是，即使是具有強給電子取代基的苯甲酰胺，如3,4-二甲氧基（1p）和二氧六環(huán)（1q），也與該方案相容，提供具有高對映選擇性的中等產(chǎn)率的產(chǎn)物(3p, 49?%, 92?ee; 3q, 45?%, 96?% ee)。含間取代基的苯甲酰胺只在空間位阻較小的位置反應(yīng)，生成對映選擇性高（90-96）的螺環(huán)-γ-內(nèi)酰胺（3h，3o-3q?% ee）。值得注意的是，該協(xié)議也適用于更具挑戰(zhàn)性的乙烯酰胺，肉桂酰胺（1r）。相應(yīng)的產(chǎn)品3?在45小時內(nèi)獲得了r?% 產(chǎn)量盡管對映選擇性較低（52?% ee）。令我們高興的是，易于去除的5-甲氧基喹啉-8-胺導(dǎo)向基團也與該轉(zhuǎn)化相容（3s，61?% 產(chǎn)率，93?% ee），可用于合成醛糖還原酶抑制劑（方案?1). 接下來，對多種馬來酰亞胺進行了測試，結(jié)果表明，隨著馬來酰亞胺N-取代基（3t–3y，85–96% ee）空間位阻的增加，對映選擇性顯著增加。通過單晶的X射線分析，確認3a的絕對構(gòu)型為S，并將其外推至其他產(chǎn)品。
為了證明該方案的合成效用，進行了一種新型醛糖還原酶抑制劑的不對稱合成（方案1）。首先，在延長反應(yīng)時間（5天）的標準條件下進行1s和2a的1mmol規(guī)模反應(yīng)，以55eE的產(chǎn)率提供所需產(chǎn)品3s。從3s中去除甲氧基喹啉基得到產(chǎn)物4產(chǎn)率65%，93%ee。隨后4的甲基化得到5（80?%, 92%?ee）。最后，通過TfOH去除叔丁基得到產(chǎn)物6產(chǎn)率60%，92?% ee，可直接獲得對映體富集的醛糖還原酶抑制劑。作為比較，以前合成這種類型的手性醛糖還原酶抑制劑需要外消旋制備，然后用氫氧化甲基奎尼啶進行拆分。
為了更好地理解反應(yīng)機理，進行了氘化實驗。當1的反應(yīng)?a和2?a在標準條件下進行，共3次在沒有（S）-條帶（L8）的情況下，使用3當量C-H3CO2D進行a，觀察到Ha和3a的Hb的氘摻入（方案2a，2a, Ha, 14 D; Hb, 13 D）。同時，當反應(yīng)在標準條件下進行時，使用3?當量C-H3CO2D在（S）-條帶（L8）存在下，在41個樣品中分離出3a?% 產(chǎn)量為95%?% 嗯。1H?NMR分析表明，只有位于反式N原子的Ha被氘化（方案2b，Ha，14%D；Hb，0?% D） 。在標準條件下，用3當量C-H3CO2D處理3a不會在Ha或Hb處產(chǎn)生任何H/D交換，排除了通過3a烯醇化的氘化摻入（方案2c）。
盡管由于鈷、CPA和基質(zhì)之間可能發(fā)生多種相互作用，因此無法直接闡明確切的機制途徑，但基于上述實驗結(jié)果和先例，提出了一種合理的機制（圖3）。最初，CoII催化劑與1a配位，并被Ag2CO3氧化以獲得CoIII絡(luò)合物B。然后會發(fā)生C-H裂解以提供產(chǎn)物 C。
順丁烯二酰亞胺2a隨后配位和烯烴插入C-CoIII鍵，得到中間體D。由于在中間體D的受限環(huán)系中不可能進行順共面β-H消除，堿促進E2型消除，使酸性β-氫脫質(zhì)子，形成烯化中間體E。5k CoI中間體E被Ag2CO3氧化，生成CoIII中間體F，經(jīng)過立體選擇性合成氨基鈷基化，形成C-烯酸鹽中間體G。21我們假設(shè)（S）-STRIP可能在中間體F中起到二元催化劑的作用，它通過P=O作為L型配體與CoIII配位，并與馬來酰亞胺的羰基形成分子內(nèi)氫鍵。在中間體F中，SPA和烯烴化產(chǎn)物之間的金屬配位和氫鍵雙重作用可能為對映體鑒別創(chuàng)造合適的手性環(huán)境 [P=O???CoIII 和 O?H???O=C] 。隨后，中間體G互變異構(gòu)為中間體H，然后通過手性磷酸L8的立體誘導(dǎo)進行立體選擇性質(zhì)子化，得到（S）-3?a、 與L8存在下的立體選擇性氘化一致（方案?2?b） 。或者，立體選擇性氮雜邁克爾加成中間體F生成中間體H，然后立體選擇性質(zhì)子化生成（S）-3?也有可能發(fā)生沖突。動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）研究表明，存在L8時，C-H裂解可能不是速率決定步驟，L8可能參與C-H裂解步驟（L8時，kH/kD=1.21；無L8時，kH/kD=1.69；詳情見
