亞磺酰胺已在有機(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用。例如，手性亞磺酰胺用作手性助劑、過(guò)渡金屬催化中的配體和有機(jī)催化劑。亞磺酰胺也是通用的合成中間體，通常用于制備一系列其他含硫官能團(tuán)，包括磺酰胺、磺酰亞胺和磺酰亞胺氟化物。其中，磺胺類藥物是最成熟的藥物，它們?cè)贔DA批準(zhǔn)的含硫藥物中占25%?；酋啺坊锸腔酋７氖中援悩?gòu)體，作為化學(xué)生物學(xué)中的手性工具受到廣泛關(guān)注。
以磺酰胺為原料合成磺酰亞胺類藥物、磺酰胺類藥物和磺酰亞胺基氟化物可分為兩種合成方法。一種方法是，亞磺酰胺經(jīng)過(guò)直接氧化轉(zhuǎn)化生成這些化合物。例如，亞磺酰胺可以與 PhI(OAc)2和 NH2CO2NH4反應(yīng)生成磺酰亞胺，與m-CPBA反應(yīng)生成磺酰亞胺，與選擇氟反應(yīng)生成磺酰亞胺氟?；蛘撸瑏喕酋０房梢赞D(zhuǎn)化為磺酰亞胺基氯化物，使用氯、N-氯代苯并三唑、t-BuOCl或NCS作為氧化氯化試劑。這些磺酰亞胺氯化物進(jìn)一步與胺反應(yīng)生成磺酰亞胺，與水反應(yīng)生成磺胺，或與氟反應(yīng)生成磺酰亞胺氟化物。
以前獲得亞磺酰胺的方法通常僅限于具有預(yù)裝硫官能團(tuán)的底物。牛津大學(xué)的Willis教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)探索了不依賴于具有預(yù)裝C-S鍵的底物并且基于將高氧化態(tài)硫官能團(tuán)引入親核碳片段的制備亞磺酰胺方法。例如，預(yù)先形成的有機(jī)金屬試劑來(lái)作為二氧化硫的替代品，和氮的親核試劑，通過(guò)活性氯化亞砜中間體的方式組合。一種更直接的方法是用一種等電子亞磺胺試劑取代二氧化硫，并將其應(yīng)用于磺胺類藥物的合成中。但使用的活性金屬試劑通常是空氣和水名敏感的，并且官能團(tuán)耐受性也有限。本文，展示了用市售的Ni(II)催化劑可有效地將（雜）芳基環(huán)硼氧烷添加到亞TrNSO中以提供亞磺酰胺，并且在原位衍生化后，得到磺酰亞胺、伯磺酰胺和磺酰亞胺基氟化物。
首先作者對(duì)條件進(jìn)行了優(yōu)化，確定了最佳條件。以市售的空氣下穩(wěn)定的NiCl2·(glyme)為催化劑。當(dāng)用bpy代替dNbpy時(shí)，產(chǎn)率有所下降。降低溫度以及升高配體的量都會(huì)時(shí)產(chǎn)率下降。用硼酸酯或三氟硼酸鉀鹽代替芳基環(huán)硼氧烷都基本上不反應(yīng)。在最佳反應(yīng)條件下， t-OctNSO也可以作為磺胺試劑，產(chǎn)生68%的相應(yīng)亞磺酰胺。
在最佳反應(yīng)條件下，對(duì)底物進(jìn)行拓展，并將得到的磺酰亞胺未經(jīng)處理，直接進(jìn)行氯化/胺化/脫保護(hù)得到NH磺酰亞胺類產(chǎn)物。當(dāng)苯環(huán)的對(duì)位存在-F、-Cl、苯基、甲氧基、三氟甲基、脂基等取代基時(shí)，都能較好的兼容。間位、鄰位存在取代基時(shí)，也能參與反應(yīng)。此外，吡啶、呋喃和噻吩類的底物也能較好地參與反應(yīng)，但當(dāng)使用烯基硼氧烷時(shí)產(chǎn)率有所下降。
接著，多氮源親核試劑進(jìn)行了拓展。對(duì)仲胺、伯胺以及NH3作為親核試劑進(jìn)行了研究。大部分都能以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。但是當(dāng)NH3在二氧六環(huán)中參與反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)變德非常復(fù)雜。然而，在作者早期對(duì)亞磺酰胺合成的指導(dǎo)下，氨水和乙酸乙酯的雙相混合物以良好的收率得到了初級(jí)磺酰亞胺酰胺（3n和3o）。
當(dāng)使用親核性較低的胺時(shí)，發(fā)現(xiàn)有較多水解的副反應(yīng)發(fā)生，生成了初級(jí)磺胺類副產(chǎn)物。作者又對(duì)這種水解類的反應(yīng)進(jìn)行了底物拓展。苯環(huán)上帶有吸電子或給電子基團(tuán)時(shí)，以及噻吩類底物都能參與反應(yīng)。并將反應(yīng)放大到1mmol，催化量減少到1 mol%，以60%的產(chǎn)率得到了4b。
作者對(duì)得到的產(chǎn)物進(jìn)行了一系列轉(zhuǎn)化。用TBAF作為可溶性氟源，通過(guò)一鍋反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了理想的鹵素交換。純MsOH可有效地將N-三苯甲基亞磺酰胺1b脫保護(hù)，以51%的產(chǎn)率形成伯亞磺酰胺6。使用m-CPBA可以將伯亞磺酰胺6順利氧化為伯磺酰胺4g，為獲得伯磺酰胺提供了另一種途徑。
本文開(kāi)發(fā)了鎳催化合成亞磺酰胺。該方法是氧化還原中性的，并使用（雜）芳基環(huán)硼氧烷和TrNSO作為底物。一系列S(VI)-衍生物，包括磺酰亞胺酰胺、磺酰胺和磺酰亞胺酰氟，是通過(guò)一系列一鍋反應(yīng)制備的。三苯甲基亞磺酰胺的脫保護(hù)也可用于生產(chǎn)初級(jí)亞磺酰胺。
https://doi.org/10.1021/jacs.1c08052
