氟原子廣泛存在于各種有機(jī)分子中，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學(xué)中有著重要的應(yīng)用。因此，探索在有機(jī)分子中安裝氟原子或含氟官能團(tuán)的有效方案一直是化學(xué)家的長期興趣。在各種有機(jī)氟化物中，氟烯烴，特別是單氟烯烴和gem-二氟烯烴是有吸引力的結(jié)構(gòu)單元，存在于大量生物活性化合物中。
近年來，過渡金屬催化的易得的間二氟環(huán)丙烷的交叉偶聯(lián)已被證明是獲得烯基氟化合物的有效策略(Scheme 1-a1)。在2015年，F(xiàn)u課題組報道了使用親核試劑(例如N和O)的gem-二氟環(huán)烷基的鈀催化交叉偶聯(lián)，得到具有高Z選擇性的單氟烯烴骨架。后來，Fu課題組和其他研究小組探索了不同種類的親核試劑與gem-二氟環(huán)丙烷偶聯(lián)。例如，Xia課題組最近實(shí)現(xiàn)了Rh催化的區(qū)域選擇性簡單芳烴與gem-二氟環(huán)丙烷的C?H烯丙基化。Li課題組開發(fā)了一種鈀催化的gem-二氟環(huán)丙烷和腙的烷基化反應(yīng)，它可以提供烷基化的α-氟烯烴骨架。盡管在上述工作中取得了巨大成功，但據(jù)作者所知，還沒有g(shù)em-二氟環(huán)丙烷與親電試劑而非親核試劑的過渡金屬催化交叉偶聯(lián)的例子(Scheme 1-a2)。
與常規(guī)的交叉偶聯(lián)相比，通過過渡金屬催化的交叉親電偶聯(lián)可以避免使用對空氣或水分敏感的有毒有機(jī)金屬試劑。盡管如此，在兩個親電耦合劑之間實(shí)現(xiàn)選擇性交叉耦合而不是均勻耦合是一個巨大的挑戰(zhàn)。Weix課題組開創(chuàng)的一個使用不同的金屬催化劑來激活兩個耦合劑的協(xié)同金屬催化的解決方案。同樣地，作者假設(shè)采用雙金屬催化策略可以實(shí)現(xiàn)間二氟環(huán)丙烷和親電試劑之間的交叉親電試劑偶聯(lián)?；谏鲜龉ぷ?，在這里作者報道了鎳/鈀催化的gem-二氟環(huán)丙烷的直接二氟乙烯基化反應(yīng)(Scheme 1-b)。該方法具有反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)耐受性好、產(chǎn)率高、立體選擇性高等優(yōu)點(diǎn)。
作者通過評估2-(2,2-二氟環(huán)丙基)萘(1a)和2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯(2)之間的交叉親電偶聯(lián)來進(jìn)行研究。經(jīng)過深入研究，作者發(fā)現(xiàn)在70°C下DMA(2mL)中Ni(TMHD)2(5 mol%)、L1(5 mol%)、Pd(OAc)2(5 mol%)、Xphos(10 mol%)和Zn(1.8 equiv)的組合提供了最佳結(jié)果，以88%的分離產(chǎn)率和高Z選擇性得到了3a。使用Ni(COD)2、Ni(acac)2和NiCl2·DME作為催化劑導(dǎo)致產(chǎn)率和立體選擇性稍低(Table 1, entries 2?4, 分別地)。對2,2′-聯(lián)吡啶衍生物的評價表明，缺電子雙齒氮配體在這一轉(zhuǎn)變中的表現(xiàn)優(yōu)于富電子配體(Table 1, entries 5?7)。當(dāng)Pd(OAc)2被其他鈀源取代時，觀察到該轉(zhuǎn)化的反應(yīng)性較低(Table 1, entries 8?10)。該反應(yīng)在室溫下不起作用，并在40℃下產(chǎn)生中等產(chǎn)率(Table 1, entries 11 and 12, 分別地)。進(jìn)一步的溫度篩選顯示70°C是最佳選擇(Table 1,entries 13 和14)。發(fā)現(xiàn)這兩種金屬催化劑對反應(yīng)都至關(guān)重要，這一事實(shí)證明，在沒有鎳催化劑或鈀催化劑的情況下，沒有觀察到所需的產(chǎn)物(Table 1, entry 15或16, 分別地)。通過不含Pd(OAc)2/XPhos或Ni(TMHD)2/L1的對照實(shí)驗進(jìn)一步證明了這兩種催化劑的必要性(Table 1, entry 17或18, 分別地)?？刂茖?shí)驗表明，鋅對這種轉(zhuǎn)化是必需的(Table 1, entry 19)。
在確定了優(yōu)化的反應(yīng)條件后，作者開始評估二氟環(huán)丙烷的底物范圍(Scheme 2)。苯環(huán)上帶有脂肪族取代基或苯基取代基的底物與反應(yīng)條件相容，以高立體選擇性的良好產(chǎn)率生成所需產(chǎn)物(3b?3e)。給電子官能團(tuán)，如甲氧基和苯氧基，具有良好的耐受性(3f和3g, 分別地)。此外，具有鎳復(fù)合物容易地切割的弱C-O鍵的取代化合物的OAc和OTs，也可以平穩(wěn)地反應(yīng)(3h和3i, 分別地)。含有胺和酰胺基團(tuán)的底物有效地發(fā)揮作用，分別提供93%和94%的產(chǎn)量。在苯環(huán)上的對位、間位和鄰位具有酯基的底物進(jìn)展良好，提供3l?3n，分別具有良好的產(chǎn)量。然而，鄰位取代產(chǎn)物3n的立體選擇性相對較低(Z/E=10:1)，這可能是由于空間位阻引起的。包括酮，酰胺，砜，腈和三氟甲基等各種吸電子官能團(tuán)，適用于該反應(yīng)，并在51％至89％的產(chǎn)率下給出相應(yīng)的產(chǎn)物(3o-3t)。對于含雜環(huán)的gem-二氟環(huán)丙烷，如苯并呋喃、吡啶、吲哚和苯并噻吩，產(chǎn)物的產(chǎn)率很高(3u?3ab)。值得注意的是，含有吡咯烷酮和二茂鐵的底物順利地進(jìn)行了轉(zhuǎn)化，并分別以81%和87%的產(chǎn)率提供了所需的產(chǎn)物3ac和3ad。有趣的是，化合物3ac是一個線狀產(chǎn)物，這與Fu的工作中的分支產(chǎn)物不同。烷基和乙烯基取代的二氟環(huán)丙烷使3ae-3af得到合理的產(chǎn)率。不幸的是，帶有酸性質(zhì)子的官能團(tuán)與反應(yīng)條件不相容，包括苯酚、醇和酰胺基(3ag?3ai, 分別地)。1,1-二取代gem-二氟環(huán)丙烷的反應(yīng)性較低，僅檢測到微量的期望產(chǎn)物3aj。最后，評估了小復(fù)雜分子或生物活性化合物的后期修飾。來自雌酮、薄荷醇、生育酚、果糖和吲哚美辛的底物接受了高效且立體選擇性轉(zhuǎn)化，以得到良好的產(chǎn)量的3ak-3ap。
此外，作者還研究了使用其他種類的乙烯基或芳基甲苯磺酸酯作為偶聯(lián)劑的可能性(Scheme 3)。然而，單氟乙烯基對甲苯磺酰化物4a和4b與gem-二氟環(huán)丙烷1a的反應(yīng)分別以微量產(chǎn)率生成5a和5b。乙烯基對甲苯磺?；?/span>4c和4d以及芳基對甲苯磺?；?/span>4e在標(biāo)準(zhǔn)條件下與1a偶聯(lián)。這些結(jié)果表明，gem-二氟乙烯基對于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的成功是必要的，可能是由于其高度缺電子。
為了進(jìn)一步評估該方案的效率和實(shí)用性，進(jìn)行了克級反應(yīng)(Scheme 4-a)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在標(biāo)準(zhǔn)條件下的1a(5mmol)和2,2-二氟乙烯基甲磺基甲磺酰酯2的交叉偶聯(lián)反應(yīng)成功地提供了相應(yīng)的產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為82％?；衔?/span>3a的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化證明了該方法的綜合效用(Scheme 4-b)。在K3PO4存在下，從跳躍二烯3a以中等產(chǎn)率制備二氟甲基化的1,3-二烯6。另外，通過烯烴的Pd催化的氟芳基化，可以將3a的gem-二氟烯烴有效地轉(zhuǎn)化為三氟甲基，以高產(chǎn)率生成產(chǎn)物7。
接下來，在標(biāo)準(zhǔn)條件下對二氟環(huán)丙烷1和2,2-二氟乙烯基甲苯磺?；?的偶聯(lián)進(jìn)行了時間過程研究(Scheme 5-1)。通過用碘淬滅反應(yīng)等分物，在反應(yīng)中檢測到1,1-二氟-2-碘乙烯(8)，這表明gem-二氟乙烯基鋅試劑可能參與了反應(yīng)。根據(jù)作者之前的工作，通過鎳催化制備了二氟乙烯基鋅試劑9。在沒有鋅的情況下，Pd(0)源催化的在1a和9之間的反應(yīng)進(jìn)展順利，以產(chǎn)率為65%生成3a(Scheme 5-2a)。相反，在Ni(0)物種催化的反應(yīng)中沒有觀察到期望的產(chǎn)物(Scheme 5-2b和 -2c)。這些結(jié)果表明，鈀配合物參與了與1a的氧化加成反應(yīng)，并且在還原消除步驟中起到了中心金屬的作用。最后，在沒有鋅的情況下，使用化學(xué)計量的Pd(0)/Xphos和Ni(0)/L1進(jìn)行了對照實(shí)驗；然而，沒有觀察到預(yù)期的結(jié)果(Scheme 5-2d)。
基于上述實(shí)驗和以前的文獻(xiàn)，提出了Ni/Pd催化的gem-二氟環(huán)丙烷與2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯的交叉親電偶聯(lián)的可能機(jī)理(Figure 1)。Pd(0)催化劑經(jīng)過選擇性氧化加成到gem二氟環(huán)丙烷的C-C鍵形成中間體A，然后β-F消除以提供2-氟鈀π-烯丙基絡(luò)合物B。另一方面，Ni(0)物種通過氧化加成進(jìn)入C-OTs鍵合2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯，提供中間體C，然后與鋅鹽轉(zhuǎn)化得到二氟乙烯基鋅試劑E和鎳鹽F。隨后，兩種化合物之間的轉(zhuǎn)移傳遞了關(guān)鍵的Pd(II)中間體D。然后，從D中還原消除生成所需產(chǎn)物和Pd(0)催化劑。鎳鹽F被鋅還原成鎳(0)，用于下一個催化循環(huán)。
綜上所述，作者開發(fā)了Ni/Pd協(xié)同催化的gem-二氟環(huán)丙烷的立體選擇性gem-二氟乙烯基化反應(yīng)。這種轉(zhuǎn)化可以一步引入同時含有單氟烯烴和gem-二氟烯烴的骨架。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、官能團(tuán)耐受性廣、產(chǎn)率高和Z選擇性高等特點(diǎn)，為一系列新的含氟化合物提供了有效途徑。此外，該策略還擴(kuò)展了鎳鈀協(xié)同催化體系的應(yīng)用。
doi：10.1021/acscatal.1c02952
