與傳統(tǒng)的Catellani反應(yīng)相比，這種雙親電試劑偶聯(lián)是一項重大的挑戰(zhàn)(Scheme 2)。作者還結(jié)合反應(yīng)機(jī)理分析了其困難的原因，并提出觀點：為了實現(xiàn)所提出的雙親電體的雙?功能化，必須滿足以下三個標(biāo)準(zhǔn)：a)當(dāng)與ANP反應(yīng)時，第一種親電試劑需要比第二種親電試劑更活潑。b)第二種親電試劑應(yīng)該更傾向于與芳基pd(II)-X中間體發(fā)生反應(yīng)，而不是ANP。c)芳基pd(II)-X中間體與第二親電試劑的反應(yīng)更快。
在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，首先考察了芳基碘化物的范圍(Table 2)。鄰位有吸電子基(EWG)的芳基碘化物效率最高，這應(yīng)該受益于它們與ANP的選擇性氧化添加。一系列FGs，包括酯（4a-4e）、芳基鹵化物（4c-4e）、硝基（4f、4k）、酮（4j）、酰胺（4l）基，在這個雙親電偶聯(lián)反應(yīng)中都具有良好的耐受性。該反應(yīng)也不限制使用鄰-取代芳基碘化物；鄰-未取代芳基碘化物(4g-4i)。除吡咯外，噻吩和呋喃也是很好的底物。一系列噻吩C2的位置具有各種取代基的底物，包括受保護(hù)的初級醇(5a-5c)，甲氧基（5d）、鹵素（5e和5f）、烷基（5g和5h）和取代芳基部分（5i和5j）在此轉(zhuǎn)化中均相容。特別是，富電子（5d和5i）和缺電子（5k）噻吩都能以中等到良好的產(chǎn)率提供相應(yīng)的產(chǎn)物。C2和C3二取代噻吩(5l-5o)也被證明是合適的底物。與度洛西?。?span style="font-family: "Times New Roman";">5v）和雌酮（5w）衍生物的反應(yīng)工作順利，也能得到所需的雙功能化產(chǎn)物，表明該方法在生物活性化合物后期官能團(tuán)化方面的潛在合成價值。具有中等EWG（5p）的吡咯也是兼容的。此外，一系列C2位置取代基為烷基(5u)和芳基(5q-5t)的呋喃底物也順利反應(yīng)。
關(guān)于第二親電試劑的范圍，除了常用的TIPS取代炔基溴化物(3a)，許多體積龐大的溴丙戊醇硅醚也有反應(yīng)性。從樟腦(6b)和β-膽固醇(6c)中衍生出來的更復(fù)雜的炔烴偶聯(lián)伙伴也在吡咯C5位置偶聯(lián)，產(chǎn)量適中。
除了使用芳基碘化物作為第一親電試劑外，使用甲基碘化物作為第一親電試劑也取得了初步的成功。當(dāng)2-氯-1-甲基吡咯(1a)在1.5當(dāng)量N2的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，分離出所需的C4甲基化/C5-烷基化吡咯（8），收率為34% (Eq. 1).
接下來作者進(jìn)行了一些對照實驗以研究反應(yīng)機(jī)理(Scheme 3)。首先，在沒有第二親電試劑(3a)的情況下，在標(biāo)準(zhǔn)條件下分離出C4芳基化產(chǎn)物9的產(chǎn)率為64% ( 50 mol% N1)。這表明當(dāng)僅使用芳基碘化物2a作為親電試劑時，ipso原位脫離確實可以發(fā)生 (Eq. 2)。使用炔溴3a單獨作為親電試劑，在 NBE N1的存在，直接明顯生成炔基化產(chǎn)物（4a’），以及少量的多炔基化產(chǎn)物10 (Eq. 3)。相比之下，與親電試劑2a和3a相比，副產(chǎn)物4a‘和10的形成量非常少(Eq. 4)。這些結(jié)果表明：（1）NBE與Ar-Pd-X物種的反應(yīng)必須快于炔基溴化物3a；否則，ipso炔基化將在Eq.4中占主導(dǎo)地位。（2）在反應(yīng)條件下，插入金屬化吡咯（或ANP形成）應(yīng)是可逆的；否則，ipso炔基化產(chǎn)物4a’不能是Eq. 3中的主要產(chǎn)物。（3）與芳基碘化物2a不同，炔基溴化物3a有利于ipso官能團(tuán)化，而不是與ANP反應(yīng)，可能是通過Ar-Pd-X遷移插入，然后進(jìn)行β-溴化物消除。
然后探討了該方法的合成效用。在克尺規(guī)模上，用敞口裝置和未經(jīng)處理的溶劑可以獲得良好的收率(Eq.5)。此外，將Pd的量降低到1mol%收率僅略微降低(Eq. 6)。
由于炔基的多功能性，二官能團(tuán)化的產(chǎn)物可以很容易地轉(zhuǎn)化為各種其他的結(jié)構(gòu)基序(Scheme 4A)。首先，在溫和的四丁基氟化銨條件下可以很容易地去除炔烴上的硅基，由此得到的末端炔烴（11a）可以作為一個方便的把手，將其他FGs安裝到雜芳烴上。例如，三鍵的氫化作用提供烷基（11d），水解作用提供酮產(chǎn)物（11e）。此外，銅催化的“點擊”反應(yīng)通過三唑的形成形成雙芳基鍵(11b)。此外，內(nèi)部炔烴（11c）可以通過超聲波耦合來構(gòu)造。
另一方面，從簡單的噻吩開始，可以操作兩個連續(xù)的雙親電試劑偶聯(lián)，從而得到一個四取代的噻吩 (Scheme 4B)。除了使用噻吩外，簡單的正甲基吡咯（17）可以平穩(wěn)地直接進(jìn)行四氫功能化，一步就可以完全以45%的產(chǎn)量取代吡咯18(Scheme 4C)。此外，結(jié)合之前開發(fā)的氧化雙官能團(tuán)化方法和這種氧化還原中性方法，可以很容易地安裝四種不同的FGs(Scheme 4D)。
利用高位點選擇性和FG耐受性，兩種噻吩底物(21和1b)的鄰芳基化/ipso炔基化分別得到了Br和I取代產(chǎn)物(Scheme 5A)。除了TIPS和TBS保護(hù)的叔醇衍生炔基溴化物外，一種具有叔烷基取代基的新型炔溴化基（29)適用于這種雙親電試劑偶聯(lián)，生成所需的四取代噻吩(30）收率為71%(Scheme 5B)。
除了使用炔基溴化物作為第二親電劑外，在氧化還原中性條件下用羰基親電劑實現(xiàn)ipso終止也取得了初步的成功 (Table 3)。
綜上所述，通過Pd/NBE協(xié)同催化，開發(fā)了兩種不同親電試劑與五元雜芳烴的直接和位點選擇性鄰近雙官能團(tuán)化。利用炔基溴化物的獨特反應(yīng)性，三組分偶聯(lián)反應(yīng)具有完全的區(qū)域和位點選擇性。此外，反應(yīng)條件溫和穩(wěn)定，耐空氣、濕度和具有廣泛的FGs范圍。因此，這種方法對復(fù)雜的雜芳烴的后期修飾和模塊化合成的應(yīng)用具有一定的吸引力。
DOI: 10.1002/anie.202110971
