芳基-烷基醚鍵的構(gòu)建是制藥工業(yè)中最常用的轉(zhuǎn)換之一。這種鍵通常是使用經(jīng)典的取代化學(xué)來形成的，例如以Williamson醚合成和Mitsunobu反應(yīng)為代表的SN2置換或親核芳香族取代。BET抑制劑中間體1(圖1)的合成是這種方法的標志，其中酚4與烷基鹵化物3烷基化，然后進行第二次烷基化以連接胡椒基。BET抑制劑中間體1(圖1)的合成是這種方法的標志，其中酚類4與烷基鹵化物3烷基化，然后第二次烷基化反應(yīng)連接到胡椒上。BET抑制劑中間體1(圖1)的合成是這種方法的標志。過渡金屬催化的N-芳基化方法的爆炸性成功激發(fā)了溫和的方法的發(fā)明，通過使用Pd，Cu，和Ni催化醇和芳基鹵化物的類似結(jié)合。這種偶聯(lián)策略是經(jīng)典的基于SN2的逆合成的一種有吸引力的替代方案；芳基鹵化物構(gòu)建塊通常更容易獲得，所采用的條件有時可以更具化學(xué)選擇性。繼續(xù)這個案例研究，耦合方法(圖1)需要構(gòu)建塊5和6，這兩個塊都是商用的。然而，人們發(fā)現(xiàn)，即使在最先進的條件下，關(guān)鍵的碳氧鍵的形成也是具有挑戰(zhàn)性的。例如，基于Pd(條件A和B)和Cu(條件C和d)以及最近描述的配體的催化反應(yīng)很難形成C-O鍵?；阪嚨姆椒ǎ鐥l件E和光化學(xué)條件F也不能得到1，可能是因為它們與藥物分子中普遍存在的叔胺基序不相容。本研究報告了一種鎳催化的電化學(xué)醚化(醚化)的發(fā)展，它可以在這種苛刻的環(huán)境(條件G)下成功地進行，而不需要借助專門的實驗設(shè)置(例如，正弦交流電流電解，條件H)或昂貴的金屬和配體。該電化學(xué)方法底物范圍廣，化學(xué)選擇性高，是進行大規(guī)模醚化反應(yīng)的經(jīng)濟可行和可持續(xù)的手段。
鎳催化的鹵代芳烴醚化反應(yīng)的開發(fā)和優(yōu)化始于在類似的e-胺化反應(yīng)研究中學(xué)到的經(jīng)驗教訓(xùn)，，并使用溴代芳烴7和環(huán)戊醇8進入醚化反應(yīng)9(圖2)。先前詳細的電子胺化機理和優(yōu)化研究指出了配體/鎳比的重要性，使用DBU作為堿，nBu4NBr作為電解液。在醚化的情況下，這些變量被證明是關(guān)鍵的；然而，使用這些條件獲得的最高產(chǎn)率僅為10%。值得注意的是，通過簡單地將配體從L5改為L7并添加3分子篩的收率提高到62%。對照實驗強化了該反應(yīng)的幾個重要方面。首先，電是反應(yīng)進行所必需的(切斷電流會立即停止反應(yīng))。第二，在堿性條件下，Ni催化劑對產(chǎn)物的生成起著至關(guān)重要的作用，因為省略Ni或DBU會導(dǎo)致不生成乙醚。第三，用化學(xué)還原劑(鋅粉)代替電能，不會產(chǎn)生產(chǎn)物。這些結(jié)果與化學(xué)、光化學(xué)、和電化學(xué)機理研究一致，表明Ni催化循環(huán)是以成對電解方式驅(qū)動的，既需要氧化又需要還原。雖然最近發(fā)現(xiàn)正弦交流電流可以提高鎳催化的電化學(xué)耦合的產(chǎn)率，但這種方法不適用于作者團隊的情況，因為最佳的陽極和陰極是由不同的材料制成的。使用簡單的Ar氣球排除空氣就足以有效地執(zhí)行該反應(yīng)，并且不需要費力的脫氣程序(或手套盒)。如下所述，在放大過程中，可以在允許空氣的流動中使用改進的程序。DMA和NMP具有良好的溶解性和較高的導(dǎo)電性，是較理想的溶劑。最后，使用Ni-L7預(yù)催化劑NiCl2(dtbbpy)3，在不降低產(chǎn)率(64%)的情況下提高了反應(yīng)的操作簡單性。這種易于制備、臺架穩(wěn)定且不吸濕的鎳預(yù)催化劑用于這些研究的其余部分。
表1提供了醚化的廣泛范圍的快照，顯示了80個例子中的41個。使用相對溫和的有機堿DBU和室溫條件能夠容忍一系列官能團。例如，對還原不穩(wěn)定的C-X鍵(X=Br，Cl，F)和氟醚(10-22,39,40,41,47,48)，酯(49)和酮(42，50)有很好的耐受性。在該反應(yīng)中，即使是芳香醛(43)也是相容的。值得注意的是，當(dāng)以1,4-二溴苯為起始原料時，由于16對低價鎳物種的反應(yīng)性較低，只觀察到少量的二醚化產(chǎn)物。此外，38個胺(26)、富電子芳烴(23,24)、雜環(huán)(27-33,45,46)和C-B鍵(38,41-50)等氧化不穩(wěn)定基團未被發(fā)現(xiàn)。在反應(yīng)條件下，氨基甲酸酯(18,27,31-33)、Lewis-堿性雜環(huán)(34,35,40,44)、酰胺(25,26)和酮(28,37,49)等敏感或極性(含N-H)基序沒有出現(xiàn)并發(fā)癥。在醇偶聯(lián)物的范圍上，伯醇和仲醇都是相容的，而叔醇則是無效的。核苷和多官能化片段的有效偶聯(lián)也是值得注意的(36-37)?？偠灾@種電子醚化方法提供了一種容易獲得小分子的方法，并為藥物發(fā)現(xiàn)工作提供了基礎(chǔ)。
表2說明了已知醚類產(chǎn)品的合成，其中常規(guī)策略在以前的路線中使用，并且還將e-醚化與已知的Cu、Pd和Ir/Ni基方法進行了比較。醚化的室溫條件避免了使用高堿性金屬醇鹽或不溶性無機堿，不需要嚴格的脫氧程序(簡單的空氣/氬交換)，并且刪除了貴金屬催化劑。至于以前獲得這些有價值的中間體的路線，強烈依賴SN2和Mitsunobu化學(xué)以及宮浦硼化反應(yīng)導(dǎo)致路線漫長且產(chǎn)率低。對于含有氧雜環(huán)己烷的結(jié)構(gòu)，如54和56，需要在醚鍵形成后求助于氧雜環(huán)己烷環(huán)合成。最值得注意的是，e-醚化成功地提供了乙醚產(chǎn)品，即使在類似的光化學(xué)條件下不起作用的底物(65-67,26)，表明通過電化學(xué)方法可以獲得更廣泛的襯底范圍。在這種情況下，e-醚化的獨特成功，盡管在機理上與光化學(xué)變體有相似之處，但可能歸因于更強的氧化條件，有利于NiIIto NiIII的再氧化而不是叔胺的氧化。
除了官能團對其他方法具有優(yōu)異的耐受性外，當(dāng)前方法的另一個重要優(yōu)勢來自于易于實現(xiàn)放大。如圖3所示，反應(yīng)條件可用于批量制備69，這是使用商業(yè)恒電位儀從2 mmol到60 mmol進行藥物發(fā)現(xiàn)的有價值的構(gòu)建塊。最重要的是，適應(yīng)流動有幾個顯著的優(yōu)點，就像以太71的十字合成所證明的那樣。這些措施包括：(1)使用簡單、廉價的碳氈電極；(2)不需要采取任何預(yù)防措施來去除空氣；(3)不需要使用分子篩來排除水。因此，在芳基溴化物70上運行100 mmol可以在僅16小時內(nèi)完成，提供70%的分離產(chǎn)率71。此外，如果需要，還可以將電解液的量減少到亞化學(xué)計量比(0.75當(dāng)量)。
綜上所述，作者團隊開發(fā)了一種用于芳基溴化物醚化反應(yīng)的電化學(xué)方法，該方法具有很寬的底物范圍，可以容忍許多敏感官能團。據(jù)作者團隊所知，這項工作是迄今為止發(fā)表的所有相關(guān)方法中底物范圍最廣的。它為乙醚合成方法提供了一種有用的基于經(jīng)典SN2的替代方案，代表了一種實用的、可擴展的、廉價的不依賴貴金屬添加劑或復(fù)雜配體的通向這類結(jié)構(gòu)的途徑。
Angew. Chem. Int. Ed.2021,60, 20700 – 20705
doi.org/10.1002/anie.202107820
