苯并噻吩結構是很重要的雜環(huán)骨架，取代的苯并噻吩存在于很多生物活性分子中，并經(jīng)常用于農(nóng)業(yè)，材料科學，以及小分子藥物的發(fā)展（圖1）。取代的苯并噻吩最常通過成環(huán)反應制備，其中的硫雜環(huán)由預官能化的苯衍生物作為原料。而苯并噻吩中C-H鍵的直接官能化可以提供有效和直接的方法，避免了從頭合成的繁瑣，極大地促進其衍生物的制備效率。官能化苯并噻吩的C2位的C-H芳基化有了很多報道，烷基化只有很少的例子。另外，苯并噻吩C2位C-H鍵的烷基化還有通過過渡金屬催化的策略——在光照或加熱條件下C-H鍵均裂產(chǎn)生自由基。然而，苯并噻吩的低反應性需要使用高溫或C3位帶有吸電子取代基，這些自由基過程阻止了立體選擇性的控制。若C3位不存在取代基時，就會出現(xiàn)區(qū)域選擇性差的情況。
圖1
還有一種方式是通過使用苯并噻吩C2位上H的酸性，使用強堿使苯并噻吩形成金屬鹽，再與手性硼酸酯形成四取代硼負離子中心，在親電試劑芳基溴的作用下通過1，2-遷移得到苯并噻吩C2官能化的產(chǎn)物（圖2）。這一方法也有一些局限，對于位阻較大的底物不能實現(xiàn)。
圖2
本篇文獻作者Aggarwal教授課題組在以前的研究基礎上發(fā)展了苯并噻吩中S的氧化物作為偶聯(lián)原料，能夠克服之前苯并噻吩結構適用性差的缺點。2018年，Procter小組發(fā)展了使用氧化苯并噻吩為原料，使用烯（炔）丙基硅經(jīng)過3,3-σ遷移以及雙鍵的1,2遷移得到目標產(chǎn)物，這樣的模式有助于提高反應的區(qū)域選擇性（圖3）。
圖3
于是作者設想將這樣的Pummerer型1，2遷移用于氧化苯并噻吩的硼酸酯復合物（圖4），利用亞砜氧的親核特性來活化S-O鍵。
圖4
基于這一設想，作者對反應條件進行了篩選（圖5），最終確定了Tf2O為活性物質，使用丙酮和甲苯的混合溶劑，可以良好的收率得到目標產(chǎn)物，并很好地避免副產(chǎn)物產(chǎn)生。
圖5
接著，作者對底物進行拓展，首先使用不同的硼酸酯，構建不同官能團化的苯并噻吩結構，其分為一級，二級，三級硼酸酯以及芳基硼酸酯（圖6）。然后考察了不同取代基的苯并噻吩的底物，包括C5位和C2位帶有不同取代基，產(chǎn)率中等至良好（圖7）。
圖6
圖7
總結：作者發(fā)展了一種苯并噻吩C2位C-H烷基化的策略，使用氧化苯并噻吩和烷基硼酸酯為原料，若使用手性烷基硼酸酯還能很好地保留手性中心。反應成功的關鍵在于使用Tf2O起到S-O鍵的活化作用，促進了Pummerer型1，2遷移。該反應相比于以往的工作而言有了更好的底物普適性，有望用于藥物化學和材料科學領域。
