中科院天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室何智濤課題組致力于新穎有機(jī)合成方法的發(fā)展、生物活性分子合成及合成方法應(yīng)用等領(lǐng)域。近期，該課題組在Nature Communications上在線發(fā)表了題為“Palladium-Catalyzed Regio- and Enantioselective Migratory Allylic C(sp3)-H Functionalization”的研究論文（DOI: 10.1038/s41467-021-25978-6）。該工作利用鏈行走的策略為惰性烯丙位C-H鍵的不對稱官能團(tuán)化提供了一種新的思路，揭示了親核試劑的pKa值是如何影響遷移和取代歷程。并通過進(jìn)一步的機(jī)理研究，闡釋和驗(yàn)證了反應(yīng)的基本歷程。
圖1 Pd-H催化的遷移烯丙基官能團(tuán)化策略
（圖片來源：Nature Communications）
相較于傳統(tǒng)帶有離去基的烯丙基取代反應(yīng)來說，不對稱烯丙基C-H鍵的直接官能團(tuán)化更為直接和步驟經(jīng)濟(jì)。目前，這一領(lǐng)域的研究仍然面臨諸多問題。大部分相關(guān)催化工作均要求烯丙位C-H被相鄰的雜原子或sp2碳單元進(jìn)一步活化。對于非活化的烯丙位C-H鍵的不對稱官能團(tuán)化的研究還相對局限，也是亟待解決的科學(xué)問題。另一方面，過渡金屬催化的鏈行走策略已被廣泛證實(shí)可以有效活化遠(yuǎn)程的惰性C-H鍵。基于此，何智濤團(tuán)隊(duì)設(shè)想利用過渡金屬參與的鏈行走策略，來定位烯丙位的C-H金屬化，由此所產(chǎn)生的穩(wěn)定烯丙基金屬中間體最后再被分子間的親核試劑捕獲，從而實(shí)現(xiàn)非活化的烯丙位C-H鍵的高效不對稱官能團(tuán)化（圖1）。
該反應(yīng)對于不同的鏈長度和取代基均具有較為突出的結(jié)果，兼容復(fù)雜遷移體系的同時(shí)也能實(shí)現(xiàn)了較好的手性控制（圖2）。另一方面，親核試劑的pKa值與反應(yīng)的活性密切相關(guān)。只有當(dāng)親核試劑的pKa值處于13-18間時(shí)才會有一個相對較高的反應(yīng)活性。這是因?yàn)閜Ka值高的親核試劑往往無法促進(jìn)最開始的烯烴遷移的發(fā)生。而pKa值低的親核試劑雖能有效實(shí)現(xiàn)金屬遷移，但卻具有相對較弱的親核取代能力。
圖2 遷移烯丙基取代部分底物范圍
（圖片來源：Nature Communications）
隨后作者進(jìn)一步對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探究（圖3）。結(jié)合傳統(tǒng)的遷移反應(yīng)和烯丙基取代過程，推測反應(yīng)可能首先由二價(jià)鈀在親核試劑作用下還原形成零價(jià)鈀啟動，然后在堿的作用下被質(zhì)子氧化形成二價(jià)PdH物種。之后與末端烯烴配位繼而發(fā)生快速鏈行走過程得到更為穩(wěn)定的烯丙基鈀中間體，再接受親核試劑的進(jìn)攻，從而得到烯丙位C-H官能團(tuán)化的產(chǎn)物，同時(shí)再生零價(jià)鈀完成催化循環(huán)歷程。具體通過一系列的控制實(shí)驗(yàn)、交叉實(shí)驗(yàn)、氘代實(shí)驗(yàn)以及反應(yīng)動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)初期存在誘導(dǎo)期，為初始零價(jià)鈀形成過程。該串聯(lián)過程對于催化劑和親核試劑均呈現(xiàn)出一級反應(yīng)，而對二烯底物的動力學(xué)符合Micheaelis-Menten模型，即飽和動力學(xué)關(guān)系。由此推斷反應(yīng)決速步為親核取代過程。
圖3 反應(yīng)機(jī)理推測
（圖片來源：Nature Communications）
上述工作主要由研究生陳葉偉和劉洋完成。該研究得到了林國強(qiáng)課題組的大力支持。感謝國家自然科學(xué)基金委、上海市科委、中科院、上海有機(jī)所以及天然產(chǎn)物有機(jī)合成化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。
