烯丙醇類化合物是一種廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中的結(jié)構(gòu)片段。過渡金屬催化的炔烴和酮類化合物的還原偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建烯丙醇類化合物直接的方法之一。零價(jià)鎳催化炔酮的還原偶聯(lián)反應(yīng)被成功地應(yīng)用于環(huán)狀烯丙醇的構(gòu)建，并作為核心步驟多次應(yīng)用于天然產(chǎn)物的合成之中。最近，湯文軍研究員和劉國都教授使用Ni(COD)2和手性膦配體，實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)炔酮的不對(duì)稱還原環(huán)化反應(yīng)，取得了優(yōu)異的對(duì)映選擇性。此類反應(yīng)的機(jī)理如下圖左所示：炔烴、羰基和Ni(0)發(fā)生氧化環(huán)金屬化生成五元環(huán)鎳中間體（oxa-nickelacycle），接著和硅烷通過sigma-鍵復(fù)分解得到烯丙醇并再生Ni(0)催化劑。作為立體化學(xué)決定步驟，零價(jià)鎳的氧化環(huán)金屬化過程決定了此類反應(yīng)的固有選擇性：順式氫官能團(tuán)化（syn-selectivity）的環(huán)外雙鍵產(chǎn)物（exocyclic product）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，武漢大學(xué)劉文博課題組發(fā)現(xiàn)，使用手性噁唑啉膦配體，通過選擇鎳金屬前體可以實(shí)現(xiàn)炔酮環(huán)化模式的選擇性調(diào)控：當(dāng)使用Ni(COD)2作為催化劑前體時(shí)，反應(yīng)經(jīng)過氧化環(huán)金屬化過程，得到順式、雙鍵在環(huán)外的還原環(huán)化產(chǎn)物3a，且為消旋體；當(dāng)使用Ni(OTs)2·6H2O作為催化劑前體時(shí)，以優(yōu)異的對(duì)映選擇性和區(qū)域選擇生成反式官能團(tuán)化（anti-selectivity）的環(huán)內(nèi)雙鍵產(chǎn)物（endocyclic product）。
在最優(yōu)條件下，作者對(duì)反應(yīng)的底物兼容性進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，炔酮底物中帶有（雜）芳基、烯基或者烷基取代基時(shí)，反應(yīng)均能以高對(duì)映選擇性得到二氫吡喃類化合物；反應(yīng)對(duì)天然產(chǎn)物（雌酚酮、膽甾酮等）衍生的炔酮、硫雜炔酮以及氮雜炔酮有較好的兼容性，能順利得到二氫吡喃、硫雜二氫吡喃和四氫吡啶類化合物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者通過控制實(shí)驗(yàn)、核磁跟蹤、配體非線性效應(yīng)、溴苯或者正己基溴添加實(shí)驗(yàn)、氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)等初步探索了該反應(yīng)的機(jī)理，推測了如下圖所示的可能反應(yīng)路徑：二價(jià)鎳前體和配體L首先生成Ni(L)2絡(luò)合物I，再與(EtO)2MeSiH反應(yīng)生成Ni(II)–H活性催化物種II；接著炔烴插入鎳氫，得到順式烯基鎳中間體Z-III，然后發(fā)生可逆的順反異構(gòu)得到反式烯基鎳中間體E-III，最后烯基鎳對(duì)羰基加成得到的中間體IV在硅烷和H2O的存在下生成目標(biāo)產(chǎn)物并重生催化活性物種II。盡管文獻(xiàn)中之前報(bào)道了炔烴對(duì)芳基鎳插入后的全取代烯基鎳物種的順反異構(gòu)，該工作發(fā)現(xiàn)的炔烴和鎳氫插入/異構(gòu)化模式尚鮮有報(bào)道。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在該研究中，作者發(fā)展了鎳催化炔酮的不對(duì)稱炔烴氫金屬化環(huán)化反應(yīng)，通過烯基鎳的順反異構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了手性三級(jí)烯丙醇類化合物的高效合成。這一新型選擇性調(diào)控策略為炔酮化合物的轉(zhuǎn)化和烯丙醇的對(duì)映選擇性合成提供了新的途徑。
