論文DOI：10.1002/anie.202110286 本研究利用課題組自主開發(fā)的二面角可調(diào)的BridgePhos與金屬銠構(gòu)建的催化體系，成功地實(shí)現(xiàn)了剛性內(nèi)酯3-氨基香豆素的高效不對(duì)稱催化氫化，以高達(dá)98%的收率以及99.7%的對(duì)映選擇性獲得手性3-氨基二氫香豆素。通過X-衍射法測(cè)定BridgePhos-Rh配合物的結(jié)構(gòu)，闡述了二面角和π-π堆積效應(yīng)與產(chǎn)物對(duì)映選擇性可能的關(guān)系。相應(yīng)的氫化產(chǎn)物可進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化，提供多種具有重要生理和藥理活性的手性骨架。過渡金屬催化的不對(duì)稱氫化α-脫氫氨基酸是合成手性非天然α-氨基酸的最為高效和實(shí)用手段之一。目前有關(guān)非環(huán)狀α-脫氫氨基酸及其衍生物的不對(duì)稱催化氫化研究已經(jīng)比較成熟，并取得了許多高效的催化結(jié)果。然而，有關(guān)環(huán)狀α-脫氫氨基酸及其衍生物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)研究還比較少，且催化效果也普遍不理想，尤其是對(duì)含苯并雜環(huán)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物其結(jié)果更不理想，可能的原因是由于其剛性的環(huán)狀結(jié)構(gòu)阻礙了底物與手性金屬催化劑之間的有效配位。因此，通過合理的手性催化劑設(shè)計(jì)以獲取其與底物之間的最佳手性配位效果，是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的課題。C2-對(duì)稱軸手性聯(lián)芳雙膦化合物被證明是不對(duì)稱氫化反應(yīng)最為有效的手性配體之一，其金屬配合物中兩個(gè)聯(lián)芳環(huán)之間的二面角被發(fā)現(xiàn)能顯著地影響不對(duì)稱催化反應(yīng)的效果，因此，開發(fā)二面角可調(diào)的軸手性聯(lián)芳雙磷配體是不對(duì)稱催化領(lǐng)域非常重要的一項(xiàng)工作。上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組開發(fā)了一類6,6'-位為氫原子，僅通過不同長(zhǎng)度的5,5'-橋碳鏈控制軸手性的新型聯(lián)苯雙膦配體BridgePhos（L1-L6）。這些配體表現(xiàn)出穩(wěn)定的軸手性，其在N2氛下于甲苯中回流12 h仍沒有觀察到消旋的跡象。最近，他們利用該自主開發(fā)的二面角可調(diào)的BridgePhos與金屬銠構(gòu)建的催化體系，成功地實(shí)現(xiàn)了剛性內(nèi)酯3-氨基香豆素的高效不對(duì)稱催化氫化（圖1）。▲圖1. 不對(duì)稱催化3-氨基香豆素衍生物
作者以N-苯甲酰胺香豆素（1a）作為模板底物，以Cn-BridgePhos-[Rh(cod)2]SbF6作為催化體系（L1~L6. n = 7~12），發(fā)現(xiàn)隨著BridgePhos橋長(zhǎng)度的增加，所得氫化產(chǎn)物2a的對(duì)映選擇性呈現(xiàn)類似拋物線的變化趨勢(shì)。C10-BridgePhos（L4）給出最高98% ee的氫化產(chǎn)物。為了進(jìn)一步證實(shí)不對(duì)稱催化行為與BridgePhos橋長(zhǎng)度之間的關(guān)系，作者利用上述催化體系對(duì)含有Me或Cl等取代基的三種香豆素（1b~d）進(jìn)行氫化研究。結(jié)果與1a作為底物時(shí)幾乎完全相似，C10-BridgePhos給出了最佳的不對(duì)稱催化效果。作者還在相同實(shí)驗(yàn)條件下，對(duì)一些常用的雙膦配體進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示C10-BridgePhos的效果依然最佳（圖2）。在最優(yōu)條件下，該反應(yīng)對(duì)含有不同取代基的香豆素底物均可以高收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性獲得氫化產(chǎn)物（圖3）。作者通過單晶結(jié)構(gòu)分析了不對(duì)稱催化效果與BridgePhos-Rh配合物（n = 8~12）結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系（圖4）。研究發(fā)現(xiàn)，在不改變其它因素的前提下，僅通過改變碳鏈的長(zhǎng)度，可方便地調(diào)節(jié)BridgePhos-Rh配合物中聯(lián)苯骨架的二面角。其中，C10-BridgePhos-Rh配合物具有最大的聯(lián)苯骨架二面角，其配位原子P上的軸向苯環(huán)表現(xiàn)出與聯(lián)苯骨架最強(qiáng)的π-π堆積作用，從而提供了最為合適的配位環(huán)境，并因此取得了最優(yōu)的不對(duì)稱氫化效果。相比于常見的BINAP-Rh和SegPhos-Rh催化體系，C10-BridgePhos-Rh配合物也表現(xiàn)出了相對(duì)較強(qiáng)的π-π堆積作用。▲圖4. 聯(lián)苯骨架二面角及其與配位原子P上軸向苯環(huán)之間的π-π堆積相互作用
[a] 聯(lián)苯骨架的二面角；[b] 聯(lián)苯骨架與對(duì)應(yīng)的配位原子P上軸向苯環(huán)之間的π-π堆積作用和二面角該不對(duì)稱氫化反應(yīng)可在底物/催化劑比例為3000/1的條件下，高收率高對(duì)映選擇性合成手性3-氨基香豆素。該產(chǎn)物可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為手性二氫吲哚羧酸，3-氨基苯并吡喃等藥物關(guān)鍵中間體，以及衍生得到hT2Rs拮抗劑和免疫調(diào)節(jié)劑等活性化合物。該研究利用二面角可調(diào)的聯(lián)苯軸手性雙膦配體BridgePhos，首次實(shí)現(xiàn)了剛性內(nèi)酯3-氨基香豆素的高效不對(duì)稱催化氫化，高收率高選擇性地獲得目標(biāo)產(chǎn)物3-氨基二氫香豆素。通過X-衍射法測(cè)定BridgePhos-Rh配合物的結(jié)構(gòu)，闡述了二面角和π-π堆積效應(yīng)與產(chǎn)物對(duì)映選擇性可能的關(guān)系。研究工作為新型軸手性配體的設(shè)計(jì)合成提供了新的思路。張萬斌，上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院講席教授；1997年在日本大阪大學(xué)取得博士學(xué)位；1997年至2001年在日本大阪大學(xué)工學(xué)部應(yīng)用化學(xué)系任助理教授；2001年至2003年在日本三菱化學(xué)株式會(huì)社橫濱綜合研究所任主任研究員；2003年至今上海交通大學(xué)教授/特聘教授/講席教授；2017年起擔(dān)任上海市手性藥物分子工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。（2）藥物及其關(guān)鍵中間體的高效合成方法；在相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表SCI論文240余篇，包括CCS Chem., Nat. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等；獲授權(quán)發(fā)明專利50余項(xiàng)，參與撰寫四本（章節(jié)）英文書籍；研究成果曾被Chinese Journal of Organic Chemistry, C&EN, SYNFACTS, organic-chemistry.org. 等專題報(bào)道；主持和參加國(guó)家自然科學(xué)基金重大、重點(diǎn)、重點(diǎn)國(guó)際合作和面上項(xiàng)目、國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)、上海市科委、經(jīng)信委、教委重大和重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目和比爾蓋茨基金會(huì)項(xiàng)目以及與國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)的產(chǎn)學(xué)研合作項(xiàng)目等多項(xiàng)課題研究；有多項(xiàng)成果獲得了工業(yè)化應(yīng)用，“青蒿素的高效合成”入選2012年國(guó)內(nèi)十大科技新聞和2012年上海市十大科技成果，獲2019 年度“上海市產(chǎn)學(xué)研合作優(yōu)秀項(xiàng)目獎(jiǎng)”特等獎(jiǎng)和2020年度上海市自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等。http://wanbin.sjtu.edu.cn/http://www.x-mol.com/university/faculty/12592https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202110286
