籠狀的雙環(huán)分子表現(xiàn)出相當(dāng)大的環(huán)張力，由于它們不同尋常的幾何結(jié)構(gòu)、物理性質(zhì)和理論特點(diǎn)，長(zhǎng)期以來(lái)一直是人們密切研究的對(duì)象。近期在藥物合成領(lǐng)域取得的新發(fā)展為這些富含C(sp3)的碳?xì)浠衔锏臐撛谟猛咎峁┝诵碌氖锕狻Ｓ捎谄洫?dú)特的物理和化學(xué)性質(zhì)，雙環(huán)烴顯示出能夠調(diào)節(jié)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)的能力(圖1a)。橋頭位置(C1，C3)上含有取代基的雙環(huán)[1.1.1]戊烷(BCP)現(xiàn)在被廣泛認(rèn)為是對(duì)取代苯的飽和生物異構(gòu)體等排體。類(lèi)似地，具有差異化取代的相關(guān)籠狀支架(圖1b)有望成為鄰位或間位取代苯的理想生物等排體。目前，BCPs是由高度應(yīng)變的[1.1.1]螺旋烷(6；C-C鍵≈59-65kcal/mol-1)利用Wiberg，Michl，Baran和其他科學(xué)家開(kāi)創(chuàng)的方法合成的，其中6通過(guò)單電子或雙電子轉(zhuǎn)移路徑轉(zhuǎn)換為對(duì)稱(chēng)和不對(duì)稱(chēng)的BCP(圖1c)。這些報(bào)道主要集中在獲取C1和/或C3取代的BCPs，直到最近的幾份文獻(xiàn)披露了BCP主干(C2)系統(tǒng)功能化的戰(zhàn)略。除了應(yīng)變釋放策略，Wurtz偶聯(lián)、Norrish-Y和環(huán)化、[2+2]光環(huán)加成、環(huán)擴(kuò)張和環(huán)收縮是獲得BCPs的其他方法。然而，這些方法往往受到產(chǎn)率低或底物范圍有限的困擾。鑒于上述問(wèn)題，構(gòu)建多取代(C1，C2，C3)BCPs 8的實(shí)用而有效的方法將是非?？扇〉?，因?yàn)樗鼈兇砹穗y以得到的鄰位/間位取代苯環(huán)的生物等排體，并將能夠進(jìn)入新穎的化學(xué)空間。
近日，來(lái)自得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的QinTian教授團(tuán)隊(duì)描述了一種通過(guò)環(huán)丁烷系硫磺酰腙和硼酸酯的分子內(nèi)偶聯(lián)來(lái)構(gòu)建多取代BCP的方法(圖1d)。這種分子內(nèi)環(huán)化策略不僅為BCP的合成提供了一種通用的、操作簡(jiǎn)單的方法，而且還可以擴(kuò)展到獲得廣泛的雙環(huán)烷基硼酸酯，所有這些化合物都有可能作為有用的苯生物等排體。
作者對(duì)多取代BCP(應(yīng)變能~71kcal/mol-1)的逆合成分析依賴(lài)于環(huán)丁酮9(應(yīng)變能~26kcal/mol-1)的環(huán)化反應(yīng)。然而，以前的研究表明，堿基引發(fā)的分子內(nèi)取代在BCP形成53中是不成功的，可能是由于所需目標(biāo)中存在的異常應(yīng)變能所致。從其他人之前關(guān)于烷基磺酰腙和硼酸之間堿促進(jìn)交叉偶聯(lián)的研究中得到的靈感，作者推測(cè)，堿介導(dǎo)的環(huán)丁烷系留磺酰腙和硼酸鹽的分子內(nèi)偶聯(lián)可能使高能雙環(huán)[2.1.1]兩性離子中間體10(圖1d)的形成成為可能。此外，我們假設(shè)這種高能中間體可能通過(guò)N2的擠壓發(fā)生隨后的1，2-金屬酸鹽重排而形成BCPs 11。盡管10中的C-B鍵與離開(kāi)基團(tuán)不完全對(duì)齊，但N2的損失可能有助于驅(qū)動(dòng)隨后的1，2-金屬酸鹽重排和收縮到所需的BCP支架11。烷基硼頻那醇酯(Bpin)是Barluenga-Valdés偶聯(lián)及其修飾物中的偶聯(lián)部分。然而，從實(shí)用和易用性的角度來(lái)看，烷基硼頻那醇酯(Bpin)被確定為理想的起始材料。
為了驗(yàn)證這一理論，使用的保硼交叉偶聯(lián)條件(表1)，從環(huán)丁醛12一步制備了關(guān)鍵中間體13。在作者之前報(bào)道的分子間交叉偶聯(lián)條件下，經(jīng)過(guò)原位腙形成13，以78%的產(chǎn)率提供了所需的橋頭Bpin取代的BCP產(chǎn)物14(條目6)。隨后對(duì)磺酰肼、堿、溶劑和溫度進(jìn)行了優(yōu)化，確定了最佳條件，使用均三甲基磺酰肼、碳酸銫和二氧六環(huán)以83%的分離收率(氣相色譜得率88%；條目1)提供偶聯(lián)產(chǎn)物14。值得注意的是，該反應(yīng)不需要惰性氣氛，在空氣中順利進(jìn)行，推測(cè)是由于與其B(OH)2對(duì)應(yīng)物(條目10)相比，Bpin基序的穩(wěn)定性提高了。
在現(xiàn)有的最佳條件下，系統(tǒng)地研究了這種分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)獲得二、三和四取代二氯環(huán)己烷的底物范圍(表2)。A值代表了單取代環(huán)己烷中平伏鍵取代比軸向取代的構(gòu)象偏好。環(huán)丁酮Bpin 9由相應(yīng)的醛、酮、酯和鹵化物制備。一種伯烷基Bpin(R2=H，R3=H)經(jīng)平滑環(huán)化得到C1，C3-二取代BCP Bpin 16。從二次烷基Bpin出發(fā)，合成了一系列C1，C2，C3三取代BCP，包括C2-烷基-(14和17-22)和C2-芳基取代(23)BCP Bpin。最后，以叔烷基聯(lián)苯為起始原料進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到具有雙取代C2側(cè)鏈的聯(lián)苯醚(24和25)。通過(guò)單晶X射線衍射分析，明確指認(rèn)了BCP16、20和26的結(jié)構(gòu)。從這些結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)可以清楚地看出，C2取代度的增加減小了C1-C2-C3角，這可能是由于Thorpe-Ingold效應(yīng)。這些基質(zhì)為進(jìn)一步多樣化開(kāi)辟了道路。不對(duì)稱(chēng)BCP 39由其富含對(duì)映體的Bpin前體以64%的產(chǎn)率環(huán)化而成，手性保真度很高。除了上述環(huán)丁酮側(cè)鏈(R2和/或R3)上的取代外，環(huán)丁烷環(huán)本身可以預(yù)官能化。為此目的，甲基取代環(huán)丁酮40以42%的產(chǎn)率環(huán)合成17。這個(gè)例子突出了通過(guò)環(huán)丁酮預(yù)官能化來(lái)獲得更復(fù)雜的BCP的可能性。在相同條件下，該反應(yīng)在克級(jí)(4.8 mmol)和20級(jí)(分別為4.8 mmol和18 mmol)上的產(chǎn)率(分別為75%和79%)接近于0.1 mmol級(jí)的產(chǎn)率(分別為75%和79%)，突出了該反應(yīng)的穩(wěn)健性。此外，偕二硼化前驅(qū)體的克級(jí)環(huán)化反應(yīng)分別得到了2.0和6.6g的雙Bpin取代的BCP 37和38，產(chǎn)率分別為53%和50%。
如圖2a所示，這一方法的影響體現(xiàn)在它能夠結(jié)合制備C2取代的BCP Bpins(通過(guò)交叉耦合)的模塊性和利用現(xiàn)有的Bpin功能化的過(guò)多轉(zhuǎn)換來(lái)實(shí)現(xiàn)BCPs橋頭堡位置的各種官能團(tuán)化。如圖2b所示，化合物57被開(kāi)發(fā)為食欲素受體拮抗劑，用于治療失眠。雖然該藥物的結(jié)構(gòu)中含有1，3，4-三取代苯環(huán)，但以往獲得官能化BCPs的方法不利于制備飽和的三取代BCPs類(lèi)似物。
除了BCPs外，其他的雙環(huán)支架也被展示或建議作為潛在的飽和生物同位素體。在這些環(huán)系統(tǒng)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究的瓶頸往往是缺乏統(tǒng)一的合成策略來(lái)獲得合適的多樣化構(gòu)建塊，特別是在橋頭堡位置。如表3所示，這種環(huán)化策略能夠構(gòu)建范圍廣泛的雙環(huán)體系，其中多才多藝的Bpin保留在橋頭位置。以環(huán)丁酮(64-66，70)、環(huán)戊酮(72和73)和環(huán)己酮(76，78和80)為原料，在這些偶聯(lián)條件下合成了具有不同長(zhǎng)度側(cè)鏈的雙環(huán)[2.1.1](67-69和71)，[2.2.1](74，75和77)，[3.1.1](79)和[3.2.1](81)體系。根據(jù)起始材料的易獲得性，可以從環(huán)戊酮(72和73)或環(huán)己酮(76)中獲得[2.2.1]雙環(huán)化合物。通過(guò)氮雜環(huán)己酮82合成[3.2.1]氮雜-自行車(chē)83，也可以用該方案制備嵌入雜原子的飽和環(huán)體系。值得注意的是，從手性烷基Bpin開(kāi)始，該協(xié)議允許立體化學(xué)完全轉(zhuǎn)移到雙環(huán)產(chǎn)物，并能夠不對(duì)稱(chēng)合成這些有價(jià)值的生物等位體。例如，手性環(huán)丁酮Bpin 70，提供了手性[2.1.1]雙環(huán)化合物71，ee值沒(méi)有降低。
綜上所述，作者開(kāi)發(fā)了一種分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)來(lái)獲得C1-、C2-和C3-取代的BCPs。如表2和圖2所示，這種操作簡(jiǎn)單且具有化學(xué)選擇性的方法可以快速、模塊化地制備各種具有挑戰(zhàn)性的硼酸鹽取代的BCPs。與現(xiàn)有Bpin功能化方法的協(xié)同應(yīng)用可以快速多樣化和合成藥物中非常需要的復(fù)雜生物等排體。此外，該方法已經(jīng)成功地應(yīng)用于制備一系列其他藥用相關(guān)的雙環(huán)生物等位體(表3)因此，預(yù)計(jì)這種方法將在藥物發(fā)現(xiàn)中產(chǎn)生重大影響，特別是在苯取代物如何設(shè)計(jì)并并入感興趣的靶點(diǎn)方面。
DOI:10.1038/ s41557-021-00786-z
