酰胺的廣泛流行使其成為合成各種含氮化合物的寶貴前體，例如通過脫氧功能化，這在全合成中顯示了巨大的前景，包括在后期功能化中的應用，分子多樣性的快速產(chǎn)生。然而，由于共振穩(wěn)定的酰胺C=O鍵的惰性，開發(fā)溫和且經(jīng)濟的方法將酰胺化學選擇性轉化為α-官能化胺仍然是一個艱巨的挑戰(zhàn)。在這種情況下，已開發(fā)出使用化學計量的強親電試劑（如Tf2O）或使用Schwartz試劑（Cp2ZrHCl）或DIBAL-H進行酰胺部分還原的方法（方案1a）。Nagashima, Dixon, Chida/Sato,Huang, Adolfsson等課題組在叔胺的催化脫氧功能化方面取得了突破，通過開發(fā)酰胺C=O鍵催化部分還原形成的烯胺和亞胺離子中間體。盡管取得了這些重要進展，通過酰胺官能團的功能化來開發(fā)高效的催化不對稱C-C鍵形成反應仍然是該領域的一個熱門目標。
手性炔丙基胺是有機合成中用途廣泛的構建塊，經(jīng)常被用作生物活性手性胺的合成前體。過去幾年，對此類手性合成子的催化不對稱合成進行了廣泛的研究，從合成的角度來看，我們認識到使用叔酰胺的不對稱催化還原交叉偶聯(lián)方案可構成手性炔丙基胺的可行性。受到Huang課題組通過Ir和Cu（I）順序催化對叔酰胺進行還原炔基化的優(yōu)雅程序，以及通過銥與手性硫脲催化的組合對仲酰胺進行對映選擇性還原氰化和膦酰化的啟發(fā)（方案1b），作者設想，結合使用兩種金屬催化過程，即Ir催化的部分還原和手性銅催化劑實現(xiàn)的不對稱炔基化，可以實現(xiàn)酰胺的對映選擇性脫氧炔基化（方案1c）。為此，必須解決以下挑戰(zhàn)：（1）用于酰胺脫氧轉化的第一個催化循環(huán)中的殘余還原劑（通常為硅烷）和Ir催化劑可以干擾以下Cu催化的不對稱炔基化步驟，例如硅氫化反應或Cu-H物種的形成，（2）第二個催化炔基化反應循環(huán)必須足夠快且具有高度的對映選擇性，以便以立體控制的方式提供所需的叔胺產(chǎn)品，以及（3）將無配體炔基銅物種添加到原位形成的亞胺物種中的競爭反應可能存在問題，這將導致形成外消旋產(chǎn)物?；诖?，上海有機所王曉明研究員課題組與廈門大學黃培強教授課題組報道了一種結合銥催化的酰胺脫氧還原和銅催化的不對稱炔基化的丙炔胺的催化對映選擇性合成。研究發(fā)現(xiàn)，對于串聯(lián)轉化，選擇硅烷和手性配體對于促進反應和產(chǎn)物對映體純度至關重要。還原炔基化反應與廣泛的酰胺和炔烴相容，可用于含適當官能團的生物活性分子的后期修飾。相關成果于近期發(fā)表在Angew上。
為了驗證該方法的可行性，作者首先對反應條件進行了優(yōu)化，選擇N，N-二甲基苯甲酰胺1a作為模型底物，苯乙炔2a作為方便的炔基試劑。使用手性三齒吡啶雙惡唑啉（PyBox）配體L1，以59%的產(chǎn)率和17%的ee提供炔丙基胺3aa（表1，條目1）。受這一結果的鼓舞，進一步篩選了其他類型的具有代表性的N，N-，N，P-或P，P-雙齒手性配體，如雙惡唑啉配體（L2），PHOX配體（L3）和BINAP型配體（L4）。而使用N，N-或N，P-配體L2或PHOX配體L3的反應僅給出較差的ee值，而使用BINAP配體（L4）的產(chǎn)物ee提高了54%，盡管產(chǎn)率僅為9%。由于軸向手性配體的咬合角會對反應的立體化學結果產(chǎn)生深遠的影響，作者繼續(xù)測試進一步的軸向手性二膦配體（L5-L8）。在L5-L8系列中，GARPHOS L8在反應產(chǎn)率方面是最優(yōu)的，導致3aa的形成，產(chǎn)率高（61%），ee適中（40%）。對GARPHOS配體上的取代基效應的進一步研究表明，L10在反應效率和選擇性方面都是最優(yōu)的，從而以96%的分離產(chǎn)率和90%的ee形成3aa。應該注意的是，在這些反應中，炔烴的潛在競爭硅氫加成反應可以忽略不計。
接下來，作者探索了酰胺1在與苯乙炔（2a）的不對稱脫氧炔基化反應中的范圍（方案2）。對于衍生自不同仲烷基胺的苯甲酰胺1b-1e，在最佳反應條件下均能很好的進行，產(chǎn)率為40-82%，ee為92-97%。環(huán)胺衍生的苯甲酰胺1f-1i也適用于該程序，并且該反應提供了具有中等至良好ee值的合成有用產(chǎn)率的3fa-3ia。這些結果表明，大量的二異丙基有利于對映選擇性的提高。然而，使用TMDS作為還原劑，衍生自二異丙胺的各種芳香酰胺（1j-1l和1o）的反應僅以較低的產(chǎn)率（19-47%）得到相應的產(chǎn)物，盡管ee值仍然很好（91-97%）。因此，使用N，N-二異丙基苯甲酰胺1c對硅烷試劑進行了進一步篩選，發(fā)現(xiàn)二乙基硅烷優(yōu)于TMDS（詳情請參見支持信息SI），從而獲得84%的分離產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性（97%ee）（3ca）。因此，采用二乙基硅烷作為優(yōu)化的還原劑。鄰甲基酰胺1j是一種有效的底物，以70%的產(chǎn)率和91%的ee提供炔丙基胺3ja，盡管由于空間位阻的增加，底物1j上的鄰甲基的存在可能導致較低的反應性。苯甲酰胺上的間甲基對反應性或對映選擇性（3ka）沒有不利影響。含有對位取代基的酰胺，如甲基、OMe、乙烯基、Br、CF3，順利地進行了雙金屬接力催化（3la-3pa），具有完整的官能團，為下游轉化提供了良好的機會。多取代苯甲酰胺（1q和1r）與2a反應生成相應的手性炔丙基胺（3qa和3ra），產(chǎn)率適中，ee分別為96%和80%。2-萘酰胺1s也適用于反應條件，并以64%的產(chǎn)率和96%的ee提供產(chǎn)物3sa。二級酰胺（N-甲基苯甲酰胺）、一級酰胺（苯甲酰胺）和脂肪族酰胺（N-異丙基環(huán)己烷甲酰胺）也在與苯乙炔2a的反應中進行了測試，然而，在標準條件下未檢測到所需產(chǎn)品。
受上述結果的鼓舞，作者對末端炔烴的范圍進行了考察（方案3）。鄰、間和對甲基取代苯乙炔是反應的有效底物，以80-84%的產(chǎn)率，93-98%的ee提供丙炔胺3cb-3cd，表明炔烴的苯基部分的空間位阻對催化性能影響不大。對于含對位取代基的苯乙炔，電子內(nèi)插基團（甲氧基，2e）和吸電子基團[溴（2f）、硝基（2g）和甲?；?/span>2h）都具有良好的耐受性，相應的產(chǎn)物產(chǎn)率高，對映選擇性好（3ce-3ch）。應該強調(diào)的是，這種溫和的不對稱還原炔基化反應表現(xiàn)出顯著的官能團耐受性和化學選擇性，如產(chǎn)物3cg和3ch的形成所示，其中氧化還原敏感官能團，如硝基和醛，具有良好的耐受性。多取代基末端炔烴（2i和2j）和2-乙炔基萘（2k）順利進行了當前的串聯(lián)反應，得到74-84%的產(chǎn)率和93-98%的ee（3ci-3ck）。此外，帶有雜環(huán)基序的末端炔烴，如吡啶、硫代呋喃或嘧啶，具有良好的耐受性，以80-88%的產(chǎn)率得到含有炔丙基胺3cl-3cn的相應手性雜環(huán)，具有優(yōu)異的ee值，表明接力Ir/Cu催化對強配位基團的魯棒性。幸運的是，在標準條件下，涉及烯基或烷基取代炔烴的反應也產(chǎn)生了相應的產(chǎn)物（3co-3cq），產(chǎn)率為60-84%，ee為91-96%。產(chǎn)品3ci的結構通過X射線晶體學分析得到確認。
為了證明不對稱還原炔基化方案的穩(wěn)健性及其普遍適用性，研究了使用源自醫(yī)藥化合物或相關中間體的一些底物的反應（方案4）。令我們高興的是，苯甲?；崆?/span>1t和度洛西汀1u適合這種雙金屬接力催化，以中等產(chǎn)率提供還原性炔基化產(chǎn)物（3ta-3ua），具有較高的非對映選擇性。由于1-肉桂基哌嗪是一些藥物分子的重要單元，因此在標準條件下合成并測試了酰胺1v。在這種情況下，丙炔胺3va的分離產(chǎn)率為65%，ee為83%。此外，氨芐類藥物酰胺CX-546與2a的反應在標準條件下順利進行，產(chǎn)物3wa的產(chǎn)率為84%，ee為89%。重要的是，Erlotinib是一種含有末端炔烴的抗癌藥物，可使用該方法直接應用于與1c的還原炔基化，以40%的產(chǎn)率和92%的ee提供產(chǎn)品3cr。
為了進一步證明本方法的實用性，對手性炔丙基胺3ga和3ca進行了不同的化學轉化。如方案5所示，鈦催化丙炔胺3ga與Red-Al的順式氫鋁化反應提供了一種有效的方法，水解后以72%的產(chǎn)率和93%的ee生成了Z-烯丙基胺4。將源自3ga的反應混合物與Niodosuccinamide（NIS）碘化，得到烯基碘5，可以進行進一步的交叉偶聯(lián)反應（方案5b）。此外，用炔基溴處理氫鋁化反應混合物，得到產(chǎn)率為58%的炔基化產(chǎn)物6（方案5c）。值得注意的是，在AgNO3存在下，手性炔丙基胺3ga經(jīng)歷了點-軸手性的有效轉移，成功地形成了富含對映體的聯(lián)烯7，并保持了較高的對映選擇性。
進行了初步的機理研究以了解反應途徑。在氘代無水甲苯中存在1.0 mol%的Vaska絡合物和2.0當量的Et2SiH2的情況下，通過1H-NMR分析在0.5 h內(nèi)觀察到叔胺1c硅氫加成硅烷解半胺類物種I（更多詳情見支持信息）?；谶@一結果和之前的研究，作者提出了一個可行的Ir/Cu雙金屬接力催化反應途徑（方案6）。最初，半胺類物質(zhì)I將通過Ir催化的酰胺硅氫加成反應形成，在反應條件下，該反應可與亞胺中間體II平衡。另一方面，在手性配體和堿存在下用銅鹽處理末端炔烴將原位生成手性炔基銅物種III，其與亞胺中間體II進行親核加成將導致手性產(chǎn)物3的形成。考慮到非手性PPh3配體與銥的預配位，催化循環(huán)中的Cu-Ir轉金屬化不太可能是手性產(chǎn)物形成的原因。
總之，王曉明研究員與黃培強教授成功地開發(fā)了一種由銥/銅催化的惰性酰胺不對稱還原炔化反應，在溫和條件下以高收率提供了一系列重要的手性炔丙基胺，并具有良好的對映選擇性。由于其良好的官能團耐受性、高化學選擇性、廣泛的應用范圍以及酰胺和末端炔烴的易得性，這種新的實用方法在未來的合成中具有廣闊的應用前景。
DOI：10.1002/anie.202111029
