烷基化芳烴片段常存在與許多重要分子中。除了由過渡金屬催化的傳統(tǒng)烷基-烷基交叉偶聯(lián)合成這些重要片段外，氫（氨）烷基化反應(yīng)也是一種較為不錯(cuò)的選擇。（Fig.1）。鑒于這種互補(bǔ)性，烯烴加氫烷基化的開發(fā)和改進(jìn)具有重要意義。對(duì)于烯烴官能化過程來(lái)說，區(qū)域選擇性是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。大多數(shù)過渡金屬催化的氫烷基化反應(yīng)產(chǎn)生了獨(dú)特的馬式選擇性。相反，苯乙烯的反馬式氫烷基化仍然有待發(fā)展。另一方面，碳-金屬化策略可以解決這一區(qū)域化學(xué)挑戰(zhàn)。然而，該方法的大部分僅適用于電子活化的邁克爾受體。且需要活潑的有機(jī)金屬試劑。乙烯基芳烴的反馬式氫氨烷基化已經(jīng)取得了更大的成功，該反應(yīng)需要特殊的配體和高壓合成氣來(lái)促進(jìn)反應(yīng)性和區(qū)域選擇性。缺電子烯烴的反馬式氫（氨）烷基化反應(yīng)已經(jīng)得到了很好的發(fā)展。然而此類反應(yīng)主要限于高度極化的烯烴，例如邁克爾受體。
近日，德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的Kami L. Hull教授報(bào)告了通過光催化對(duì)各種乙烯基芳烴進(jìn)行反馬式氫烷基化和氫氨基烷基化的統(tǒng)一催化系統(tǒng)。為高價(jià)值烷基化芳烴片段的合成提供了新的思路。
機(jī)理猜測(cè)：如圖所示，在光催化劑的作用下，生成的自由基加成到乙烯基芳烴中會(huì)生成芐基自由基。該中間體經(jīng)過逐步或協(xié)同電子和質(zhì)子轉(zhuǎn)移將得到加氫烷基化產(chǎn)物。因此，氫原子轉(zhuǎn)移試劑的選擇可能是一個(gè)關(guān)鍵的反應(yīng)參數(shù)。
條件篩選：考慮到這些設(shè)計(jì)原則，作者開始研究1,1-二苯基乙烯與芐基三氟硼酸鉀的氫烷基化反應(yīng)。主要對(duì)氫原子轉(zhuǎn)移試劑的種類和當(dāng)量進(jìn)行了考察，結(jié)果表明以3當(dāng)量的2-甲氧基苯酚為氫原子轉(zhuǎn)移試劑，反應(yīng)效果最好，產(chǎn)率可達(dá)到>99%。
底物拓展：在優(yōu)化條件下，作者研究了氫烷基化反應(yīng)的范圍。1°和2°烷基三氟硼酸鹽都具有反應(yīng)性，可以以良好的收率得到所需的產(chǎn)物。烷基羧酸參與反應(yīng)不需要外部氫源。與一級(jí)羧酸相比，二級(jí)和三級(jí)羧酸在優(yōu)化條件下更具反應(yīng)性。值得注意的是，叔酸可用于構(gòu)建完全取代的碳中心。隨后作者研究了叔胺的反應(yīng)性。此類底物在SET氧化后發(fā)生氫原子位移，以在受阻最小的α位置形成α-氨基自由基。
與3°烷基胺相比，2°烷基胺的氧化電位更高。催化劑的高度氧化激發(fā)態(tài)在某些情況下也會(huì)氧化產(chǎn)物。為了克服這一限制，作者在胺中引入甲硅烷基團(tuán)，這會(huì)導(dǎo)致氧化電位顯著降低，因此，使用α三甲基甲硅烷基(TMS)胺可以顯著拓寬氫氨基烷基化的范圍，包括在產(chǎn)物中引入仲胺部分（Fig. 4）。
合成應(yīng)用：如圖所示，從容易獲得的α-TMS胺開始，作者獲得了幾種γ-二苯胺，從而證明了該方法的合成潛力。
機(jī)理研究：作者在優(yōu)化的氫化氨基烷基化條件下進(jìn)行了一系列控制反應(yīng)。在反應(yīng)中加入TEMPO自由基抑制劑，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)被完全抑制，并檢測(cè)到預(yù)期的TEMPO-烷基加合物，這表明該反應(yīng)涉及到一個(gè)自由基過程。在標(biāo)準(zhǔn)條件下應(yīng)用MeOD導(dǎo)致產(chǎn)品在芐基位置摻入93% D，而當(dāng)反應(yīng)在DMF-d7中進(jìn)行時(shí)，未觀察到在芐基位點(diǎn)摻入氘，證實(shí)轉(zhuǎn)移氫原子可能來(lái)自添加劑的質(zhì)子氫。
總結(jié)：Kami L. Hull教授發(fā)展了一種乙烯基芳烴的反馬式氫（氨基）烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)可以容忍電子多樣化的乙烯基芳烴，合成一系列有價(jià)值的（氨基）烷基片段，這代表了對(duì)類似反應(yīng)的高度極化缺電子烯烴底物的依賴的突破。機(jī)理研究支持反應(yīng)中的質(zhì)子轉(zhuǎn)移模式。參考文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26170-6
