近日，南方科技大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系教授李闖創(chuàng)課題組在國際知名期刊Nature Communications發(fā)表研究論文，首次報道了Type II（3+2）環(huán)加成反應(yīng)，可以高效簡潔地構(gòu)建具有合成挑戰(zhàn)性的橋環(huán)[m.n.2]體系，并且以此反應(yīng)為關(guān)鍵策略，實(shí)現(xiàn)了具有治療糖尿病活性的天然產(chǎn)物nakafuran-8的首次不對稱全合成，對該反應(yīng)的區(qū)域選擇性、化學(xué)選擇性和非對映選擇性問題也進(jìn)行了理論計算研究。
圖1.天然中存在的橋環(huán)化合物
橋環(huán)化合物廣泛存在于天然之中（圖1），通常具有重要的生理活性，例如著名的抗癌藥物紫杉醇（Taxol）、抗瘧疾藥物青蒿素等。因此，橋環(huán)化合物在有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)中占有非常重要的地位，一直受到國內(nèi)外科學(xué)家的廣泛關(guān)注。課題組一直致力于橋環(huán)體系高效構(gòu)建的方法學(xué)研究和復(fù)雜橋環(huán)天然產(chǎn)物的全合成研究。例如（圖2），首次建立了Type II [5+2]反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 11051；Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1745），以該反應(yīng)為關(guān)鍵策略，完成了若干具有橋環(huán)體系的天然產(chǎn)物全合成，包括具有挑戰(zhàn)性的cyclocitrinol與cerorubenic acid-III 的首次全合成、以及高難度明星分子vinigrol的高效不對稱全合成（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5365；J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 2872；J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 15773.）。目前，Type II [5+2]反應(yīng)已經(jīng)成為 [m.n.1] 橋環(huán)環(huán)系構(gòu)建的重要方法與策略（Acc. Chem. Res., 2020, 53, 703.）。但是，當(dāng)前文獻(xiàn)中對于具有合成挑戰(zhàn)性的 [m.n.2] 橋環(huán)環(huán)系的直接構(gòu)建并沒有高效與通用的策略，有待研究發(fā)展。
圖2：Type II [5+2]反應(yīng)以及在橋環(huán)天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用
課題組首次提出了Type II（3+2）環(huán)加成反應(yīng)（圖3），將可以實(shí)現(xiàn)[m.n.2] 橋環(huán)環(huán)系的高效合成。課題組經(jīng)過一系列的反應(yīng)條件篩選，得到了最佳條件后，對底物進(jìn)行了拓展，高效合成了一系列 [m.n.2] 橋環(huán)體系產(chǎn)物，包括8元、9元等極具合成挑戰(zhàn)性的中環(huán)體系，該反應(yīng)一步生成了多個化學(xué)鍵與多個環(huán)系，并且立體選擇性的生成多個手性中心，包括全碳的季碳中心。接著利用Type II (3+2)環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)，完成了具有治療糖尿病活性的天然產(chǎn)物nakafuran-8的首次不對稱合成。此外，課題組和美國加州大學(xué)教授K. N. Houk課題組合作，通過密度泛函理論在ωB97X-D/6-311+G(d,p),CPCM(DCE) 級別水平上研究了反應(yīng)的區(qū)域選擇性、化學(xué)選擇性和非對映選擇性問題，從理論上對反應(yīng)的機(jī)理和選擇性進(jìn)行了闡述。該Type II (3+2)反應(yīng)的首次建立，為橋環(huán)體系的高效合成提供了又一種重要的新方法與新策略，將推動具有橋環(huán)體系的新藥研發(fā)。相關(guān)成果以“Facile generation of bridged medium-sized polycyclic systems by rhodium-catalysed intramolecular (3+2) dipolar cycloadditions”為題，發(fā)表在Nature Communications上。（來源：南方科技大學(xué)）
圖3. Type II（3+2）反應(yīng)和天然產(chǎn)物nakafuran-8的首次不對稱全合成
