背景介紹（Figure 1）：
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
聚酮類化合物是藥學(xué)上重要的次級(jí)代謝物，紅霉素（Erythromycin）就是一個(gè)典型的聚酮類化合物。Woodward認(rèn)為紅霉素的合成“無可救藥的復(fù)雜......鑒于其過多的不對(duì)稱中心”。為了實(shí)現(xiàn)這類化合物的高效合成，幾代化學(xué)家貢獻(xiàn)了許多新合成方法。然而，到目前為止僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)真正靠譜的合成方法。其中應(yīng)用最廣泛的是基于手性助劑發(fā)展的不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)和丁烯化反應(yīng)。通常這類方法都需要經(jīng)過數(shù)步操作（碳碳鍵的連接、上保護(hù)基和氧化還原反應(yīng)），才能構(gòu)建起含保護(hù)基的穩(wěn)定羥醛縮合反應(yīng)（aldol反應(yīng)）中間體I（Figure 1）。而I是構(gòu)建各種聚酮類片段的理想前體。Krische等人最近幾年發(fā)展的催化不對(duì)稱丁烯化反應(yīng)，是另一種合成中間體I的較好策略，可惜此方法也需要數(shù)步轉(zhuǎn)化才能制備I。MacMillan等組發(fā)展的醛的立體選擇性交叉羥醛縮合，也無法直接得到中間體I。理論上來說，丙醛烯醇硅醚和醛之間的不對(duì)稱Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)能夠直接得到含保護(hù)基的醇，但該反應(yīng)研究甚少。Yamamoto、Denmark、Kanai和Matsunaga組都曾研究過醛和不同烯醇硅醚間的羥醛縮合反應(yīng)，但都未能實(shí)現(xiàn)中間體I的不對(duì)稱合成。2018年，馬普煤炭所Benjamin List組利用組內(nèi)發(fā)展的具有限制性和強(qiáng)酸性特征的IDPi（imidodiphosphorimidate）催化劑，實(shí)現(xiàn)了脂肪族醛或芳香族醛和乙醛烯醇硅醚間的高對(duì)映選擇性Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)，精準(zhǔn)構(gòu)建一個(gè)立體中心（Science，2018, 362, 216?219）。最近，該課題組進(jìn)一步挖掘出該反應(yīng)的重要價(jià)值，利用IDPi催化劑催化的芳香醛和丙醛烯醇硅醚間的高立體選擇性Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)中間體I中兩個(gè)立體中心的精準(zhǔn)構(gòu)建。相關(guān)研究成果發(fā)表在近期的《美國化學(xué)會(huì)志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c07447）。
條件篩選（Table 1）：
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先對(duì)苯甲醛1和(E)-烯醇硅醚2a-2b或(Z)-烯醇硅醚4a-4c間的羥醛縮合反應(yīng)進(jìn)行條件篩選。如Table 1所示，作者主要篩選了不同的烯醇硅醚、IDPi催化劑和反應(yīng)溫度。在Table 1A中，作者首先嘗試了苯甲醛1和(E)-烯醇硅醚2a在不同IDPi催化劑催化下的反應(yīng)情況（entries 1-4），結(jié)果顯示反應(yīng)在7c催化劑催化下選擇性最好（entry 4）。將反應(yīng)溫度從-20 ℃降低到-40 ℃，能進(jìn)一步提高反應(yīng)選擇性（entry 5）。使用TBS取代的(E)-烯醇硅醚2b，也能以高選擇性得到理想產(chǎn)物3b（entry 6）。在Table 1B中，作者研究了苯甲醛1和(Z)-烯醇硅醚4a-4c間的羥醛縮合反應(yīng)。在entries 1-5中，作者篩選了Table 1A中使用過的三個(gè)IDPi催化劑7a-7c，然而反應(yīng)選擇性都不太理想。作者猜想若將催化劑7a中的CF3替換為CF2H，即使用IDPi催化劑7d，或許可以在不大幅度改變催化劑位阻的情況下提高反應(yīng)選擇性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（entries 6-8）和預(yù)測(cè)一致，在7d催化下，反應(yīng)能以高選擇性得到反式羥醛縮合產(chǎn)物5b?？傮w來看，(E)-烯醇硅醚參與的羥醛縮合反應(yīng)能選擇性地得到順式產(chǎn)物3，(Z)-烯醇硅醚參與的羥醛縮合反應(yīng)則能選擇性地得到反式產(chǎn)物5。
底物拓展和應(yīng)用（Table 2 + Scheme 1）：
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者接下來以Table 1中優(yōu)化出的反應(yīng)條件，開展底物拓展研究（Table 2）。作者分別研究了一系列芳香醛參與的Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)，合成了順式羥醛縮合產(chǎn)物3a-3m和反式羥醛縮合產(chǎn)物5b-5n。在Table 2A中，在IDPi催化劑7c催化下，帶有不同位置單取代基的芳香醛，包括糠醛和2-噻吩甲醛，都能和TES烯醇硅醚發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)，以高選擇性得到順式加成產(chǎn)物（3a-3j）。多取代基芳香醛參與的反應(yīng)也能以高選擇性得到理想產(chǎn)物（3k-3m），其中間苯二甲醛能以較好的選擇性得到單加成產(chǎn)物（3m）。在Table 2B中，作者研究了在IDPi催化劑7d催化下，一系列芳香醛和TBS烯醇硅醚間的羥醛縮合反應(yīng)，除糠醛外（5i），反應(yīng)都能以高產(chǎn)率和高選擇性得到反式加成產(chǎn)物（5b-5h, 5j-5n）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
如Scheme 1A所示，丁醛衍生的烯醇硅醚8和9也能和苯甲醛發(fā)生順式和反式Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)，以高產(chǎn)率和高選擇性得到理想產(chǎn)物10和11。在Scheme 1B中，利用不同立體構(gòu)型的IDPi催化劑，可以得到四個(gè)不同立體構(gòu)型的加成產(chǎn)物。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)該方法非常有利于快速構(gòu)建復(fù)雜聚酮類片段（Scheme 1C）。例如，3h可以和不同構(gòu)型的烯醇硼烷發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)，得到全順式化合物13和順-反-順構(gòu)型化合物14。3h也可以在手性脯氨酸催化下，和丙醛發(fā)生加成反應(yīng)，得到化合物15。以5d和ent-3b為原料，應(yīng)用該方法能以較好的產(chǎn)率和選擇性一步合成antarlides和nannocystin Ax的關(guān)鍵前體。
機(jī)理研究（Figure 2）：
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
如Figure 2所示，為了弄清楚該立體選擇性羥醛縮合反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了機(jī)理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)和計(jì)算化學(xué)研究。這些研究主要為了弄清楚兩點(diǎn)：1）為何該反應(yīng)只發(fā)生單羥醛縮合，而不是進(jìn)一步發(fā)生加成；2）含CF2H基團(tuán)的IDPi催化劑7d為何能改變面選擇性。在Figure 2A中，Tf2NH可以催化苯甲醛和烯醇硅醚間的多次羥醛縮合，因此IDPi催化劑是一類獨(dú)特的單羥醛縮合催化劑。Figure 2B的實(shí)驗(yàn)可以排除催化劑和原料間可能存在的匹配-不匹配問題。在Figure 2C中，作者進(jìn)一步對(duì)比確認(rèn)了IDPi催化劑7d能改變面選擇性。同時(shí)，在Figure 2D-2E中，作者通過DFT計(jì)算發(fā)現(xiàn)，由于存在氫鍵相互作用，含CF2H的催化劑7d相比含CF3的催化劑7a能扎出一個(gè)更緊湊的催化劑口袋，從而導(dǎo)致位阻更大的TBS烯醇硅醚主要發(fā)生Si-面加成得到反式產(chǎn)物5b（Figure 2D，右側(cè)）。相反，位阻較小的TES烯醇硅醚在7a催化下，會(huì)發(fā)生Re-面加成得到順式產(chǎn)物3a（Figure 2D，左側(cè)）。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)兩種過渡態(tài)中存在的CH/π相互作用，這是能夠高選擇性生成最終產(chǎn)物的重要原因。
總之，List組利用組內(nèi)發(fā)展的IDPi催化劑，實(shí)現(xiàn)了芳香醛和烯醇硅醚間的不對(duì)稱Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)，并利用計(jì)算化學(xué)揭露其立體選擇性原因。該研究工作能夠?qū)崿F(xiàn)羥醛縮合產(chǎn)物所有立體中心的精準(zhǔn)構(gòu)建，有助于快速合成手性聚酮類化合物片段。個(gè)人認(rèn)為，如果能實(shí)現(xiàn)多環(huán)多取代脂肪醛或芳香醛和更復(fù)雜的烯醇硅醚間的Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)，該方法會(huì)更有價(jià)值。期待List組能利用IDPi催化劑給我們帶來更多驚喜。
論文信息：
Confinement-Controlled, Either syn- or anti-Selective Catalytic Asymmetric Mukaiyama Aldolizations of Propionaldehyde Enolsilanes
Tynchtyk Amatov, Nobuya Tsuji, Rajat Maji, Lucas Schreyer, Hui Zhou, Markus Leutzsch, and Benjamin List*
