吡啶作為一類重要的有機合成中間體，尤其是4-烷基吡啶，廣泛被應用于藥物分子、有機功能材料和天然產物的合成中。因此，開發(fā)新的合成方法以實現4-烷基吡啶的高效構建是合成化學的研究重點之一（Figure 1A）。近年來，化學家已經陸續(xù)開發(fā)了許多方法以實現4-烷基吡啶的合成（Figure 1B）。Nakao課題組于2010年首次報道了Lewis酸催化合成4-烷基吡啶的策略，但供體僅限于烯烴且反應須在手套箱中進行。2019年，Merck公司的Fier小組設計并合成了一種溫和的肟基吡啶鎓化合物，成功地實現了吡啶的C-4位烷基化，但反應僅限于碳親核試劑。此外，Hong課題組于2019年提出在可見光照射下，利用N-磺?；被拎ゆf物種通過自由基加成反應合成4-烷基吡啶，但其反應步驟繁瑣。顯而易見，這些方法存在底物局限、步驟復雜和擇性差等問題。因此，發(fā)展高效和高選擇性的方法實現4-烷基吡啶的合成具有重要意義。
近日，美國Scripps研究所的Phil S. Baran教授課題組提出利用馬來酸酯衍生物作為吡啶封閉基團（blocking group, BG），促使吡啶C-4位的Minisci型脫羧烷基化得以精準控制，從而實現4-烷基吡啶類化合物的合成（Figure 1C）。相關成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c05278）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以簡單易得、穩(wěn)定性好和區(qū)域選擇性易控制為篩選標準對吡啶N原子上的封閉基團進行了篩選（Figure 2A）?；诖?，作者篩選了大量的封閉基團，但大多都以失敗告終，其失敗原因可總結為兩點：（1）在Minisci反應條件下，反應活性較差，導致封閉基團并不能很好地引入（BG1, 2, 4, 6）；（2）難以形成穩(wěn)定的BG加成產物或反應產物的C4/C2選擇性較差。經過篩選，作者確定了以BG10為封閉基團時，反應能以83%產率得到目標產物8，且C4/C2位選擇性良好。此外，吡啶鎓6a的結構已通過X-射線晶體學證實，并以磺酸乙酯作為穩(wěn)定離子，從而成功實現了商業(yè)化（Figure 2B）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最優(yōu)條件下，作者考察了底物的官能團兼容性（Table 1）。首先，作者探討了羧酸底物的適用性。結果顯示，伯羧酸、仲羧酸和叔羧酸均能夠很好地兼容該反應，且反應可以耐受鹵素、三氟甲基、酯基、芳香基、羰基、環(huán)丙烷、二氟環(huán)丁烷、環(huán)己烷和金剛烷等多種取代基，但產率受位阻和電子效應等方面的影響較大。接著，作者研究了環(huán)己基酸與不同C-3位取代基的吡啶底物的反應情況。作者發(fā)現當在吡啶的C-3位引入甲基、鹵素、甲氧基、苯基和酯基等取代基時，反應能以53%-79%的分離產率得到目標化合物（34-41）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對該反應的實用性進行了研究（Figure 3）。首先，作者利用Minisci型脫羧烷基化反應合成4-環(huán)己基吡啶8，再經選擇性官能團化在C-2位或C-6位引入氨基甲酰基、氰基、氨基、丙基、環(huán)己基和芳香基能夠以良好的產率構建2,4-雙官能團化吡啶類化合物（42-49）（Figure 3A）。然后，通過該反應，作者能以更簡潔的合成路線合成繁瑣的分子，尤其是抗真菌藥物候選化合物54，該反應能以最高效和簡潔的方式合成得到（Figure 3B）。最后，作者以6a為起始原料，經簡單的分離純化方法，以94%的產率和93%的純度得到目標產物（Figure 3C）。實用性研究說明了烷基化產物可以作為中間體來合成其他結構，進一步證明了該合成方法的實用價值。
（圖片來源：J.Am. Chem. Soc.）
小結：美國Scripps研究所的Phil S. Baran教授團隊報道了利用馬來酸酯衍生物作為封閉基團，促使吡啶C-4位的Minisci型脫羧烷基化得以精準控制，從而實現4-烷基吡啶類化合物的合成。該反應條件溫和、官能團兼容性好及區(qū)域選擇性高，且產物可通過反應衍生為其他常見的官能團，在藥物化學和有機合成中具有實用性。
