雜環(huán)化合物是農(nóng)藥和醫(yī)藥小分子的重要結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗鼈兡軌蛘{(diào)節(jié)小分子的極性、溶解性、親脂性和氫鍵性質(zhì)，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的ADMET（吸收、分布、代謝、排泄、毒性）性質(zhì)。因此，繼續(xù)開發(fā)合成這類結(jié)構(gòu)的新方法仍備受關(guān)注。
由于Suzuki-Miyaura偶聯(lián)具有可預(yù)測(cè)性、良好的官能團(tuán)兼容性以及硼衍生親核試劑的低毒性等特點(diǎn)，它已成為制備雜環(huán)分子的高效方法。然而，由于高極性的雜環(huán)化合物在有機(jī)溶劑中溶解性較差、雜環(huán)中的雜原子會(huì)導(dǎo)致催化劑失活以及雜芳基硼酸有可能發(fā)生原位脫硼副反應(yīng)等原因，雜芳基化合物的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)的仍具有挑戰(zhàn)性。近日，美國(guó)伊利諾伊大學(xué)Scott E. Denmark課題組解決了上述難題，他們利用可溶性的三甲基硅烷醇鉀（TMSOK）作堿、硼酸三甲酯作添加劑，在無水條件下實(shí)現(xiàn)了新戊基雜芳基硼酸酯與雜芳基溴/氯化物的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在該反應(yīng)中，硼酸三甲酯是反應(yīng)成功的關(guān)鍵，它可能是通過以下幾種機(jī)制提高反應(yīng)速率：（1）原位生成的硼酸鹽絡(luò)合物的溶解性有所提高；（2）避免了雜原子使催化劑中毒；（3）緩沖過量TMSOK的抑制作用。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c06419）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
先前作者報(bào)道了在無水反應(yīng)條件下，可溶性堿三甲基硅烷醇鉀（TMSOK）促使新戊基芳基硼酸酯與溴苯的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)新方法（ACS Catal. 2020, 10, 73）。硼酸酯無需水解為母體硼酸即可發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移，并且能夠顯著提高金屬轉(zhuǎn)移的速率。與文獻(xiàn)中的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)實(shí)例相比，此方法中的反應(yīng)時(shí)間縮短了>10倍（Scheme 3）。盡管如此，該反應(yīng)的底物范圍有限，僅部分雜芳香親核試劑和親電試劑能與體系兼容。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
Hartwig課題組發(fā)現(xiàn)三乙基或三苯基硼烷作為添加劑有利于鈀催化吖嗪的胺基化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 7734）。這表明硼添加劑與路易斯堿性吖嗪底物的配位能力既可以活化芳環(huán)進(jìn)行還原消除，也可避免催化劑的失活。受此啟發(fā)，作者推測(cè)其他路易斯酸添加劑也能夠提升無水Suzuki-Miyaura偶聯(lián)體系的反應(yīng)活性。
為驗(yàn)證上述猜想，最初作者選擇化學(xué)性質(zhì)溫和的硼酸三甲酯作為添加劑，考察了它對(duì)Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)的影響。1-溴-4-氟苯1c與新戊基5-嘧啶基硼酸酯2b在之前的最優(yōu)條件下無法順利反應(yīng)，然而向原反應(yīng)體系加入0.6當(dāng)量的硼酸三甲酯后，產(chǎn)物的收率為提升至100%（Table 1）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者篩選了溫度、溶劑、催化劑、添加劑等一系列條件后，最終確定最優(yōu)條件是：Pd-CataCXium A-G3作為預(yù)催化劑、硼酸三甲酯作添加劑、TMSOK作堿，1c與2b在DME中于85 ℃反應(yīng)1小時(shí)，即以定量的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物3cc（Table 2）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了更復(fù)雜的雜芳基-雜芳基Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)反應(yīng)的普適性（Table 3）。π-富電子的新戊基2-呋喃基、吡咯基、吡唑基以及異惡唑基硼酸酯與雜環(huán)親電試劑偶聯(lián)，順利得到相應(yīng)的產(chǎn)物3dg-3ij，收率為70-94%。1,3-和1,4-二嗪溴化物（3fh、3gh、3dg、3dc）作為親電試劑均能參與反應(yīng)。此外，π-缺電子的新戊基5-嘧啶和吡啶基硼酸酯也是合適的親核試劑，與多種雜環(huán)親電試劑以良好的收率形成偶聯(lián)產(chǎn)物3eb-3rc。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結(jié)：作者發(fā)展了一種用于雜芳基-雜芳基偶聯(lián)試劑的無水Suzuki? Miyaura交叉偶聯(lián)的新方法。在以TMSOK為堿的新條件下，許多之前無法獲得的含氮雜環(huán)都能高效地制備。此方法的新穎性源于添加劑硼酸三甲酯的使用。
