取代的脂肪胺是藥物、農(nóng)用化學品和天然產(chǎn)物中重要的亞結(jié)構(gòu)。因此，發(fā)展一種簡單高效制備脂肪胺的方法令無數(shù)化學家著迷。在這種情況下，烯烴碳胺化作為一種在有機合成中具有廣闊前景的策略得到了積極的探索（Figure 1A）。烯烴碳胺化反應早期工作主要集中在雙組分策略上，例如，Chemler等人開發(fā)了在鈀、銅或鎳催化下使用氮系烯烴的分子內(nèi)氮雜環(huán)化的碳胺化反應，這使得各種氮雜環(huán)的制備變得容易。盡管雙組分烯烴碳胺化反應取得了一定的發(fā)展，但由于三個假定反應組分中的兩個必須在同一分子上，因此存在很大的局限性。為了克服這些局限性，化學家們一直想開發(fā)三組分的碳胺化反應，但同時又面臨競爭性雙組分偶聯(lián)、難以控制區(qū)域選擇性以及不穩(wěn)定的烷基金屬或烷基自由基中間體易產(chǎn)生副產(chǎn)物等問題。因此，已經(jīng)報道的三組分碳胺化反應僅限于苯乙烯和共軛烯烴（Nat. Commun. 2017, 8, 14720；Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15041）、環(huán)丙烯（Org. Lett. 2019, 21, 5432；Chem. Commun. 2020, 56, 12250）或帶有導向輔助基團的烯烴（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11261）。2019年，Engle課題組將帶有強配位8-氨基喹啉（AQ）導向基的烯烴與親電胺化試劑和烷基鋅親核試劑組合在一起，利用鎳催化實現(xiàn)1,2-碳胺化反應（Figure 1B）。盡管使用該方法可以高區(qū)域選擇性、高立體選擇性得到碳胺化產(chǎn)物，但烷基鋅試劑對水和空氣敏感，降低了反應的實用性。為了使用常見、容易獲得的烯烴起始物，烯醇引起了化學家們的關(guān)注，而醇導向金屬催化的三組分烯烴雙官能化尚未有人報道（Figure 1C）。近日，Scripps研究所Keary M. Engle教授課題組使用鎳催化實現(xiàn)烯醇、脂肪胺親電試劑和有機硼酸酯的三組分碳胺化反應（Figure 1D）。相關(guān)的研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c07112）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者以3-丁烯-1-醇（1a）、硼酸酯PhB(nep)和4-苯甲酰氧基嗎啉（2a）為底物，Ni(cod)2為催化劑，叔丁醇為溶劑，叔丁醇鉀為堿，以17%的產(chǎn)率得到所需的三組分交叉偶聯(lián)產(chǎn)物。為了減少副反應提高反應產(chǎn)率，作者發(fā)現(xiàn)使用富電子的苯甲酰親電試劑（2h或2j）可以提高反應產(chǎn)率。接下來作者對溫度、堿的種類、催化劑種類等條件進行篩選，最后確定最優(yōu)的反應條件為：使用15 mol%的Ni(cod)2，2.5 equiv KOt-Bu，底物于50 °C下反應16小時后以74%的分離產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物 3a（Table 1）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在確定最優(yōu)的反應條件后，作者首先對親核試劑和親電試劑的適用范圍進行考察。當親核試劑的芳環(huán)上有給電子取代基甲基、叔丁基、甲氧基時，反應均可以進行；當芳環(huán)上有鹵素、羰基等吸電子取代基時，反應可以高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物；當芳環(huán)上有強吸電子基氰基和三氟甲基時反應的產(chǎn)率較低。令人高興的是，烯基硼酸酯在該反應條件下依然可以兼容，只是反應的產(chǎn)率有所降低。親電試劑可以兼容哌啶、N-Boc保護的哌嗪、硫嗎啉、五元和七元環(huán)胺，藥物分子帕羅西汀衍生的親電試劑依然適用于該反應。使用無環(huán)胺的親電試劑也能得到目標產(chǎn)物，但產(chǎn)率較低。令人遺憾的是，一些含雜環(huán)的親核和親電試劑在該反應條件下無法得到滿意的結(jié)果（Scheme 1）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者對烯醇的適用范圍進行考察，結(jié)果顯示烯丙醇和雙高烯丙醇反應性良好，顯示出對不同鏈長的耐受性。仲醇、叔醇和苯酚依然是可行的導向基團，能夠以中等產(chǎn)率得到所需的產(chǎn)物。雙取代的烯烴由于空間位阻較大影響遷移插入，反應產(chǎn)率普遍較低。值得一提的是，磺酰胺導向基團代替羥基依然可以高區(qū)域選擇性地得到目標產(chǎn)物（Scheme 2）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了說明這種羥基導向的烯烴1,2-碳胺化反應的實用性，作者進行了克級實驗反應，完成了兩種生物活性分子SKP2抑制劑6和TRPA1激動劑前體7的合成，以及對芳樟醇、香紫蘇醇、烯丙雌醇等復雜天然產(chǎn)物進行了后期官能化（Scheme 3）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后作者通過控制實驗探究反應機理。當沒有羥基導向基團或者羥基被保護時得不到目標產(chǎn)物，說明羥基導向基團在反應中起重要作用。使用肉桂醇作為反應底物時，未觀察到Heck或氫化芳基化產(chǎn)物，該結(jié)果排除了氧化 Heck芳基化和苯乙烯中間體加氫胺化反應機理。自由基鐘實驗表明，該反應為非自由基過程或者自由基捕獲速率比自由基環(huán)化速率更快。為了確定反應關(guān)鍵步驟的先后順序，作者使用不同濃度的親電試劑做對比實驗。根據(jù)實驗結(jié)果，作者提出一個可能的反應機理。首先，親核試劑硼酸酯和鎳催化劑之間轉(zhuǎn)金屬化，然后和烯醇配位發(fā)生1,2-遷移插入得到醇配位的烷基鎳中間體；接下來親電試劑對鎳進行氧化加成，最后還原消除得到目標產(chǎn)物（Scheme 4）。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：Scripps研究所Keary M. Engle教授課題組實現(xiàn)了鎳催化羥基導向未活化烯烴的1,2-碳胺化反應。該方法可以兼容各種芳基/烯基硼酸酯親核試劑和胺親電試劑，不同鏈長的烯醇、仲醇、叔醇、雙取代烯烴、天然產(chǎn)物和磺酰胺導向的烯烴都可以高區(qū)域選擇性地得到相應的1,2-碳胺化產(chǎn)物。最后，作者完成了生物活性化合物的合成和復雜天然產(chǎn)物后期修飾，說明了該合成方法的實用性。
